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第十五章 癌症的遗传学基础（ The Genetic Basis of Cancer ） 第一节 肿瘤细胞的特点 1. 环境因素 2. 遗传因素 第二节 染色体异常与肿瘤 ② RSV的基因组 ③细胞内信号传导分子类 如：ras癌基因 ④核内转录因子类 如：c-myc基因，基因转录是是癌基因最重要的靶子。 4. v-src与c-src的区别 4. 癌基因的形成机制 （2）易位 （3）原癌基因超表达 3. 几种常见肿瘤抑制基因及其作用机理 ii）非家族性RB （2）p53 —— 基因组的监护人（guardian） ③ p53的功能 （3）乳腺癌基因（Breast cancer genes） ② BRCA2基因 病毒癌基因源于细胞癌基因。 （1）c-onc数目和位置交固定，v-onc不固定 （2）线虫、果蝇有高等动物同源癌基因，反转录病 毒不感染它们。 （3）多数c-onc有内含子，v-onc没有. （4）动物c-onc可被反转录病毒转导 （5）c-onc多（140种），v-onc少（30种） （6）v-onc都能找到与其同源的 c-onc，但c-onc不一定能找到其v-onc 3. 细胞癌基因（c-onc） 原癌基因（proto-oncogene） 正常情况下促进细胞分裂的基因。 如果这些基因永久性“on”时，细胞分裂就失去控制。 原癌基因 癌基因（oncogene） 突变 （当细胞分裂需要停止时，必须失活） 癌基因：原癌基因的突变形式，导致细胞分裂失去控制。 （1）癌基因的遗传特点 显性基因。 只需要一个等位基因突变就可导致癌变。 （2）癌基因的种类 ① 生长因子类。 如sis基因。携带sis癌基因的病毒感染细胞，细胞就 把自己长期浸浴在刺激它们生长的因子中。 EGF受体 配体结合域 细胞膜 无配体结合域 去头的羧基 末端 V-erbB癌基因产物 NH2 COOH NH2 COOH TM TM 激酶 激酶 野生型受体 V-erbB编码的受体 ②生长因子受体类 有些原癌基因编码的受体的结构发生变化，甚至在其对应体不存在的情况下就可激活这个信号传导链。 GDP GDP GTP GTP Pi 无活性的Ras蛋白 有活性的Ras蛋白 输入的信号刺激GDP-GTP交换 内源性GTP酶活性 输出信号 突变的Ras癌基因蛋白质被锁定在激活状态 myc 雌激素受体基因 DNA结合域 雌激素结合域 嵌合基因 重组反转录病毒载体 感染大鼠成纤维细胞 感染细胞外观正常 加入激素 细胞发生转化 Myc蛋白的激活对细胞的转化作用 c-src的第527位酪氨酸（Tyr527）（C末端倒数第6）通常被磷酸化使src失活。 磷酸化的Tyr527与N端SH2 domain结合，使激酶活性部位被包埋。 SH3 SH2 Kinase N Myr C ATP ADP Tyr 527- P c-Src失活 SH3 pTyr527 SH2 kinase Tyr Tyr: tyrosine pTyr: phosphorylated tyrosine v-src中，Tyr527缺失或突变成其它氨基酸，使v-src成为结构性激活蛋白。 Src的蛋白激酶活性激活靶蛋白磷酸化增加，造成细胞增殖和癌。 SH3 SH2 kinase pTyr P Representative viral oncogenes Oncogene Origin Species Cellular function abl Abelson murine leukemia virus Mouse Tyrosine kinase erbB Avian erythroblastosis virus Chicken EGF receptor fos FBJ osteosarcoma virus Mouse Transcription factor myc Avian myelocytomatosis virus Chicken Transcription factor N-ras Neuroblastoma, leukemia Human GTP-binding protein sis Simian sarcoma virus Monkey Platelet-derived growth factor src Rous sarcoma virus Chicken Tyrosine kinase signal protein （1）点突变 原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。 如： Ras第12、16氨基酸突变成癌基因 v-ras。 1 12 61 189 gly