受体理论与药物效应动力学.ppt

7.停药反应 长期服用某些药物，突然停药后使原有疾病加重或出现与原疾病无关的不良反应，称为停药反应（withdrawal reaction）。 如突然停用抗高血药，可出现血压急剧升高。 第二节 受体理论 一、受体的基本概念 受体理论是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。 三、受体类型和受体调节 （－）受体类型 受体大致可分为三类： 第一类是细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体。阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。 第二类是胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。 第三类是胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。 受体的类型 1. 离子通道偶联型受体 2．G-蛋白偶联受体 3．具有酪氨酸激酶活性的受体 4．调节基因表达的受体（核受体） （二）受体调节 细胞和受体蛋白都在不断地更新，其合成和降解速率影响着受体的数目和构象，生理和病理情况的改变，也可对其发生影响。受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节（receptor regulation）。 1．向下调节和向上调节 根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节，down regulation）和向上调节（上增性调节， up regulation）。 长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。 长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现敏感性增高。 2. 同种调节和异种调节 受体的调节又可分为同种调节（homospecific regulation）和异种调节（beterospecific regulation） （1）同种调节：配体作用于特异性受体，使自身的受体发生变化称同种调节。如β肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺素释放激素受体，黄体生成素受体，血管紧张素Ⅱ受体等肽类配体的受体都存在同种调节。 （2）异种调节： 配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用称异种调节。 如β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；α肾上腺素受体可被氨甲酰胆碱调节； 受体激动与细胞内信号转导 1. G-蛋白偶联受体信号转导 2.细胞内受体信号转导 3.配体调节的跨膜酶的信号转导 4.配体和电压门控性离子通道信号转导 5.第二信使 环磷酸腺苷（cAMP） 钙和磷酸肌醇 环磷酸鸟苷（cGMP） 磷酸化 第三节 药物作用的非受体机制 有一些药物不是通过与功能性细胞成分或受体结合而发挥作用，包括以下几方面： 1. 渗透压作用。如静注甘露醇脱水作用。 2. 脂溶性作用。如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。 3. 影响pH. 如抗酸药中和胃酸。 4. 结合作用。如二巯丙醇络合汞、砷等金属离子而解毒。 5. 其他作用。补充机体所缺乏的物质。 第四节 药物的构效关系与量效关系 一、药物的构效关系 药物作用的特异性取决于药物分子与受体结合的专一性，后者又取决于药物的化学结构，这就是药物的构效关系。 1.化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。 2. 药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无抗菌作用。 3.侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等） 二?? 药物的量效关系 在一定的剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关。这种剂量与效应的关系称量-效关系（dose-response relationship). （一）激动剂与拮抗剂 1.激动剂 激动剂（agonist）也成完全激动剂（full agonist），有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应Emax。 3.反向激动剂 与激动剂一样结合到相同受体，逆转受体的固有活性，显示与受体激动剂相反的药理作用（生理效应）。这类配体称做反向激动剂（inverse agonist）。 拮抗剂（antagonist） 竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的。与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度，在测定激动剂A的累积浓度效应曲线，见图2-3。当[B]增加时，可使A的量效曲线平行右移