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外源化学物的毒作用及其影响因素 毒物分类的目的 有助于了解毒物的化学和生物学特性 有助于制定法规 有助于管理 有助于毒理学研究 毒物的分类 (1) 按靶器官分：肝脏毒物、肾脏毒物、神 经毒物等。 按用途分： 农药、溶剂、食品添加剂等 按毒性作用分：致癌物、致突变物、致 畸物等 按来源分：动物、植物、微生物毒素 毒物的分类 (2) 按物理形态：气态、液态、粉尘 按化学物类型：芳香胺，卤烃类等 按毒性强度：剧毒、高毒、低毒 按标记要求：易燃、易爆、氧化剂等 按特殊需要：急、慢性毒物 毒效应谱 适应(adaptation) 是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低 按毒作用损伤的恢复情况分类 可逆毒性(reversible toxicity)：指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。 不可逆毒性(irreversible toxicity) ：指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。高剂量、长时间接触引起。中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤。 按毒作用性质分类 过敏性反应(allergic reaction) 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 指由遗传决定的特异体质，对某种化学物所产生的异常反应。 缺乏胆碱酯酶：给予琥珀酰胆碱后，呈现持续的肌肉僵直和窒息。 缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶:对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，易引起高铁血红蛋白症 致癌作用(carcinogenesis) 三、毒作用特征 (一)剂量-反应关系(dose-response relationship) 剂量－反应关系是指接触特征与毒效应谱之间的关系，是毒理学研究的一个基本问题，它从量的角度阐明毒物作用的规律性，可反映毒作用的特征。 效应：指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变，生物学效应一般具有强度性质，大多数观察结果都是计量资料。如酶活性的改变。这类效应称为量效应，通常用均数表示。 有些效应无强度差别，只能以计数资料表示，称为质效应。如死亡。 1. S 型曲线 2. 指数曲线 剂量反应关系中，剂量每增加一个单位，反应率总是按一定的递增率递增或递减。 3、双曲线 随着剂量的增加，反应率的增加类似指数曲线 。其方程式为： 化学结构与毒作用性质 2. 物理特性与毒性效应 外源化合物物理特性也可影响毒作 用性质，如溶解度影响其吸收部位和 在体内分布,因而影响靶器官,但相对 来讲对毒性大小影响更大。 溶解度 分散度 挥发度 纯度 (1) 溶解度(solubity) 有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大。 影响毒作用部位：某些有害气体由于其水溶性不同，其作用部位与速度不同。(如Cl2，SO2与与NO2，光气。 脂溶性物质易在脂肪中蓄积(如DDT)和神经毒性(四乙己铅和甲基汞) 2. 种属差异 不同种属(species)、不同品系(strain)对毒物的感受性(susceptibility)可以有质与量的差异如: 苯: 兔WBC减少，狗WBC升高 ?-萘胺: 人狗可致膀胱癌，鼠兔则不能 反应停 ：人兔致畸，鼠不能 2-乙酰氨基芴(2-AAF): 很多种动物有致 癌性但对豚鼠则无 种属差异 种属与品系对毒物感受性的差异原因 ? 代谢差异：大多数情况可由机体对毒物的活化能力和解毒能力的差异解释，代谢差异是毒物毒性差异的主要原因。如2－AAF。 ? 生物转运能力差异：也可影响种属感受性,各种杀虫剂对人和昆虫的毒性差异可用此解释。 ?血浆蛋白的结合能力,尿量和尿液的PH,以及食性等也可为毒物感受性差异的原因。 环境基因组学(Environmental Genomics) 1957年Motulsky的综述“Drugs reactions, enzymes, and biochemical genetics”中提出了遗传影响代谢，进而引致药物毒性效应的学说。 1959年，Vogel创立药理遗传学(pharmacogenetics),用于解释如苯丙酮尿症，G-6-PD缺陷所致高铁血红蛋白与溶血，α1-抗胰蛋白酶缺陷所致肺气肿,异菸肼在乙酰化酶慢型者中引起黄疸肝炎等事例。 是促进环境反应基因多态性的研究，并在疾病病因学中探索基因-环境交互作用。 通过研究环境反应基