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第三章 药物效应动力学 兴奋 兴奋（excitation） 生物体（器官、组织或细胞）受足够强的刺激后所产生的生理功能加强的反应；如神经冲动的发放、肌肉的收缩、腺体的分泌甚至动物的狂叫等。 任何一种刺激（声、光、电、机械和冷热等）只要达到一定强度都会引起相应一些兴奋性高的细胞兴奋，并伴有细胞膜电位变化。其中神经和肌肉细胞则能产生可传播的动作电位，这些细胞被称为可兴奋细胞。神经冲动的发放就是神经细胞动作电位的发放；肌肉动作电位导致肌纤维的收缩。兴奋性即指细胞受到刺激后产生动作的能力。因此，有关兴奋本质的研究，始终是和细胞生物电的研究密切联系的。 伯恩斯坦的膜学说 1902年J．伯恩斯坦最先用膜学说解释生物电的产生。当时人们只粗略地知道，细胞内液比细胞外液含较多的K+，并且根据细胞损伤处电位较完好处为低的事实，推测静息时细胞内电位低于细胞外。由此他假定静息时细胞膜只对K+有通透性，由于细胞内K+浓度高而向细胞外扩散，使膜的内、外两侧出现电位差，即细胞内较负，细胞外较正。当K+外流造成的电位差或电场力达到某一数值时，细胞内外的浓度差所造成的K+净外流便停止，于是膜两侧电位差将不再增加而达到平衡。按伯恩斯坦设想，细胞的静息电位就等于K+的平衡电位。伯恩斯坦假定细胞受到刺激而兴奋时，细胞膜暂时“破裂”，所有离子都能通过，因此，膜两侧的电位差暂时消失。兴奋过后，膜又恢复到仅对K+离子通透，膜电位也跟着回复到原先的静息值。所以在兴奋过程中细胞外可记录到一个负电位变化波。但在当时，人们还不可能对细胞的跨膜电位进行直接测量，细胞内K+浓度也是一个未知数。因此，膜学说当时虽为多数人接受，但还是一个有待证实的假说。 A．L．霍奇金等人的“钠学说”1939年霍奇金等人第1次在枪乌贼的巨大神经轴突上直接测量了静息电位。这种神经纤维的直径可达1000微米，如果从神经的断端沿纤维的长轴方向插入一根直径约100微米的测量电极，对轴突的正常功能几乎不产生什么影响。这样，通过这个细胞内电极与另一个置于细胞外的电极，就可以精确地测出细胞的跨膜静息电位，并把它们和理论上的K+平衡电位加以比较。霍奇金用化学方法测得枪乌贼轴浆中的K+浓度为400毫摩尔，海水中的K+浓度为10毫摩尔。根据式（1）可算出室温20℃时的K+平衡电位应为-93毫伏，但在20℃时实际测*#24471;的静息电位只有-60毫伏，明显小于理论值。改变细胞外K+浓度实验也表明，静息电位并不像式（1）中的K+平衡电位那样与细胞外K+浓度的自然对数始终成正比。这就是说静息电位基本上接近于K+平衡电位，但两者常常并不相等。D．E．戈德曼（1945）、霍奇金、B．卡茨（1949）等对这一现象提出了解释，认为膜在静息时虽然主要是对K+有通透性，但其他一些离子如Na+、Cl-等并不是完全不能通过。以Na+为例，在正常情况下它的细胞外浓度高于细胞内，如果静息时膜对它也有少量通透性，它的内流将会抵消一部分由于K+外移所造成的膜内负电位，使细胞的静息电位低于K+平衡电位。 从细胞内直接测量膜电位实验中又发现轴突受到刺激而兴奋时，膜电位不仅迅速由负电位升高到零电位而且还变成正电位，在瞬时间内膜电位由-60毫伏变为+45毫伏。在生理学上称这个膜电位逆转现象为超射，这部分正电位数值为超射值。在上例中，膜电位在整个兴奋过程中变化了105毫伏。这是伯恩斯坦理论所不能解释的现象。为此霍奇金提出了Na+离子学说，设想膜受刺激时可能出现了Na+通透性的突然增大，以至Na+通透性暂时超过了K+通透性。这一推测首先在枪乌贼巨大轴突上得到证实，随后又在别的可兴奋细胞上得到证实。由于细胞外Na+浓度大于细胞内，它本来就有向细胞内扩散的趋势，而且静息时存在于膜内的负电位也驱使Na+流向细胞内，因此，只要膜对Na+的通透性超过了对K+的通透性，Na+就会迅速内流。现已知道，刺激引起膜电位去极化，而膜电位去极化使Na+通透性增加，Na+内流增大。只要一旦Na+内流大于K+外流时，Na+内流就使膜电位更加去极化，而去极化，反过来又使Na+通透性更增大，更多的Na+涌入细胞内。进入细胞内的Na+不仅使细胞内原有的负电位迅速消失，而且使细胞内电位变正，直至膜内正电位大到足以对抗由浓度差造成的Na+内流，达到新的平衡点。此时膜两侧的电位差理论上应接近于Na+平衡电位（可由细胞内外Na+的浓度比代入（1）式算出）。枪乌贼神经纤维兴奋时膜内所能达到的正电位的最大值，亦即是动作电位的超射值，差不多正相当于能斯脱公式算出的Na+平衡电位的数值。不仅如此，当实验中用蔗糖、葡萄糖或氯化胆碱等代替海水中的NaCl时，发现这将使动作电位的幅度减小，而减小的程度正好由此造成的Na+平衡电位减小的预期值一致。后来，又用同位素24Na+作实验，测出每次神