帕金森病发病机制和治疗的国内外研究进展.pdfVIP

帕金森病发病机制及治疗的国内外研究进展 卢芳，刘树民 黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江 哈尔滨(150040) Email ：liushumin @ 摘 要：本文通过查阅大量国内外文献，对帕金森病的发病机制及治疗方法进行了系统讲述。 全面认识帕金森的研究进展可为临床治疗及后续研究提供线索。 关键词：发病机制，临床治疗，帕金森病 中图分类号： R742.5 1. 引言 帕金森病(Parkinson′s disease，PD) 是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经 系统变性疾病。PD 的基本病理特征是黑质致密区多巴胺神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体 即Lewy 小体形成，导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中多巴胺含量减少。该病典型 临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。PD 的发病机制尚未明确，与 遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子缺乏等有关， [1] 是多种机制协同作用的结果 。 2. 帕金森病的发病机制 2.1 DA 、Ach 等神经递质失衡学说 DA 为纹状体内的抑制性递质，Ach 为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态。 PD 时，黑质的DA神经元变性、脱落及黑质－纹状体系统神经通路的神经纤维变性，导致 纹状体中DA 显著减少，而Ach 含量却无明显变化，DA 的抑制作用降低，Ach 的兴奋作 [2] 用相对增强，两者的动态平衡受到破坏，从而出现PD 的症状 。 2.2 线粒体功能障碍 PD 患者普遍存在着线粒体复合物 I 活性下降，活性氧（ROS ）生成增加。线粒体上的 质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物 I 缺失 [3] 可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性 。 2.3 氧化应激（Oxidative Stress ） 与脑内其它部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原因有：1）多巴 胺的代谢过程中产生大量的自由基；2 ）多巴胺自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离 子，这种还原型铁离子可与多巴胺代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基，进 而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。正常情况下，多巴胺毒性产生的过氧化氢被还原型谷 胱甘肽清除，故不会造成危害。但在 PD 病人残存的多巴胺神经元中，可能因代偿作用，使 得多巴胺的毒性加速，或 MAO-B （降解DA 生成 H O ）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏， 2 2 导致 H2O2 不能有效清除，并与还原型铁离子通过 Fenton 反应，生成高度毒性的羟自由基。 氧化应激与线粒体功能障碍还互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤 线粒体 complex I 。另一方面，线粒体complex I 的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目 前 PD 发病机制中最为多数学者认同的学说。 - 1 - 2.4 谷氨酸的毒性作用 在病理状态中（包括 PD ），谷氨酸对神经细胞可产生兴奋性毒性作用。在 PD 中，谷 氨酸的神经毒性作用机制如下： 1 ）亲离子型谷氨酸受体中的 N- 甲基-D- 天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartic acid, NMDA ）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外Ca+ 内流， + + 胞内