从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略forapproval.pptx

从内分泌药物作用机制看晚期乳腺癌内分泌治疗策略; 今年10月8日上午欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会晚期乳腺癌专场，报道了FALCON研究。该研究为一项全球范围的Ⅲ期随机、双盲、多中心临床试验，头对头地比较了氟维司群500 mg与阿那曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效和安全性，，; 该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。 主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。;结果显示： 中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS（图1），16.6个月对13.8个月，风险比（HR）为0.797（95%置信区间为0.637~0.999），P=0.0486。 次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR）达到78.3%。而在中位随访25个月时，总生存事件仍不充足，目前成熟度仅为31%。 ; 接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线;亚组分析中无内脏转移患者接受不同治疗后PFS曲线; 安全性分析结果显示，氟维司群和阿那曲唑内分泌治疗对患者生活质量的影响基本无差异，最常见的不良反应为关节痛和潮热。 研究结果证实，对于既往未接受内分泌治疗的绝经后激素受体阳性的局晚期或转移性乳腺癌，氟维司群一线内分泌治疗较阿那曲唑具有更强的疗效。;········· 雌激素、雄激素 1977年 FDA批准他莫昔芬上市 1981年 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特用于治疗BC 1984年 甲地孕酮用于治疗BC 1990年 戈舍瑞林（诺雷得）用于治疗晚期BC 1995年 非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑 上市 2000年 固醇类芳香化酶依西美坦上市 2002年 FDA批准氟维司群用于治疗转移性BC 需要指出，乳腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌内分泌治疗。 ;雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略; 雌激素受体是细胞内的一种糖蛋白，它对雌激素具有特殊的亲和力，它能选择性结合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受体蛋白。;雌激素受体结构及作用机理;;雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略;1、抑制雌激素的形成 绝经前的患者： 通过GnRH激动剂下调LHRH受体，从而抑制卵巢分泌雌激素。 绝经后的患者： 通过芳香化酶抑制剂（灭活剂、抑制剂）来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而降低雌激素水平。 ;2、抑制雌激素受体。 针对雌激素受体：主要有他莫西芬（1977年FDA批准ABC）为代表的雌激素受体调节剂和氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。 ;内分泌治疗原则;ER;芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体;雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略;1、起效慢 2、有效者疗效持久 3、毒副反应小，治疗安全，患者生活质量高 4、内分泌药物一旦耐药，若无危急情况。可换另一种内分泌药物序贯进行 ;ER+ 转移性乳腺癌治疗策略;AI;通过磷酸化的 配体非依赖性活化;AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30% 无疾病进展时间约3.2-3.7个月;Ligand-dependent Transcription;Ligand-dependent Transcription;José Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9;PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大;内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的 即使ER阳性的乳腺癌，对内分泌治疗的反应也有所不同。AI辅助治疗后，晚期更换为SAI疗效不佳 内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题。 由于内分泌药物的增多和病人的不同需求，各种组合会越来越多。;谢谢