药品研发-制剂工艺放大阅读笔记.pdfVIP

DXY LBK0060113 前言：从研发到生产规模的转化过程中，需要一个中间批量，即所谓的中试放大， 用来代表和模拟工业规模的工艺来生产产品，关键在于如何保证其平稳过渡。 新概念：量纲分析。 关键公式：指导意义，于实战中加以理解。 3 5 牛顿数 Ne=P/ρn d 雷诺数 Re-1=ν/nd2 支配流体动力学 3 气体流量数 Q=q/d n 弗洛德数 Fr-1=g/dn2 支配流体动力学 P 功率，d 直径，ρ密度，ν粘度，n 速度，q 流量，g 重力加速度 无量纲数值，与规模无关，所以可行。放大过程中，无量纲数值必须保持不变。 第 6 章 干混合的放大 微粉化药物，粒子间凝聚力较强，小规模时粉末的行为受黏合力影响大，混合容 器的体积小--混合效率低，体积大，效率高。小试时优选的辅料在放大后并无优 势对含量均匀度而言。因此，对粘性物料，选择剪切混合。 干混合的放大要点 1、多数混合机的设计是对称的，这种对称成为获得均匀混合的最大障碍；不对 称的混合机如偏置的 V 型混合机，混合效率更高。对没有挡板的对称混合机， 需注意装料操作。向 V 型混合机加入微量 1%组分时，加料早期加入微量组分容 易导致大部分分布在混合机的一个筒中，降低混合效率。小型混合机由于达到完 全混合时的扩散距离小，不易受到不对称加料的影响。 2、对于相同形状的混合机和物料，在放大时如保持装量水平一致，在放大时会 DXY LBK0060113 相应减少粒子在层面上与整体容积相比的相对体积而显著降低混合速度。对于一 个～0.5L 的V 型混合机，填充 40% 比60%的混合速度高近 3 倍。因运动中物料 的质量/总质量的相对比例产生变化足影响混合速度。 一些混合指导方针： 1、对自由流动的粉末，旋转次数是关键，而旋转速度并不重要。--体会：所以 湿法制粒提高流动性很有必要。 2、粘性粉末，混合时剪切速度与旋转速度均关键。体会：直接压片工艺，选 择流动性良好的辅料是提高混合效率的关键。 3、一个简单的提高混合速度的方法是减少填装量。 4 、设计或添加挡板降低容器的对称性。 思考：理解问题背后的物理现象。 第 7 章 粉末处理 实际应为颗粒处理，通章都是指压片前后的粉末分离与流动问题。混好的粉末或 颗粒在转移到压片机的过程中，如处理不当，可发生物料分离，导致均匀性问题， 因此需要关注粉末处理的2 个方面：稳定的流动与维持混合的均匀性。 流动模式： 漏斗流动：在出口上方形成有效的流动通道，而出口周围则滞留物料，为先进后 出的流动。 整体流动：所有粉末都在流动，先进先出无滞留；需要满足条件 出口尺寸足够 大，料斗壁光滑使粉末能沿内壁流动。 分离原因：粒径、密度差异。 分离机制：1、筛分/ 滤过 小颗粒穿过粗颗粒筛分，混合物的平均粒径较大 （100um)且能相对自由流动；其结果是小粒子集中在料箱下部而大颗粒在外 侧。 2 、夹带空气 发生在粉末填装到料箱过程中，由于粒度密度差异，小/轻颗 粒集中在大/重颗粒上部；因颗粒自由落下后保持一定时间的流化状态。3、粒子 漂浮 较易理解，结果是在物料从料斗流出接近结束时，细粉比例逐渐升高。 这个或许可以解释曾在 QbD 培训中童成博士的一个案例，在压片最后出现了药 物含量峰值，因为药粉轻、细而漂浮。 降低粉末分离举措：增加粒径均匀性、减少粒子的单独流动--增加粒子间的粘结。 体会：湿法制粒提高的不仅是流动性，还控制了粒径分布；对质轻的 API 需要 关注分离的可能性。 DXY LBK0060113 制粒与干燥工艺的放大 放大相似性原则：设备几何相似、运动学相似、动力学相似 DXY LBK0060113 几何相似：同品牌设备，构造与工作原理相同 运动学相似：在两个体系各自对应点上速度的比例相等 动力学相似：在两个体系各自对应点上力的比例相等 国产湿法制粒机，搅拌桨的电流值可以用于监测制粒终点。 1、湿法制粒的终点判定，如图所示采用功耗监控，主要因为功耗曲线与批量无 关，因此放大时监控功耗即可获得稳定的颗粒。 国产湿法制粒机也可通过监控设备的扭矩或电流来判定终点。 2