耐药性产生机制与新药开发2011.pptVIP

食品动物用药减少，宠物用药明显增加 抗寄生虫药物增加，抗菌药物减少 重视复方制剂和系列制剂的研发（1：5-7） 大力开发非甾体抗炎药 以动物专用的抗菌药物和抗寄生虫药物为主导方向的原料药的研发； 利用现代的基因工程等技术开发新型杂合抗生素； 通过激活放线菌的沉默基因产生新的抗生素； 改善原有抗生素的结构，开发新的半合成抗生素。 反刍动物：抗寄生虫药的浇淋剂、大丸剂、控释剂；促生长药的埋植剂等 奶牛：抗菌药乳房灌注剂（泌乳期和干乳期）、乳头清洁剂 仔猪：抗菌药的乳膏剂（舐剂）、滴剂等 宠物：抗寄生虫药的项圈、洗涤剂（香波）、咀嚼片等 水产养殖：抗菌药和抗寄生虫药等的膨化剂等 环境消毒：消毒药的喷雾剂等 宠物用药基本与人相似，可以选择价格较昂贵的药物，剂型和制剂也可以考虑技术含量较高的产品，另外也不需要考虑药物残留的问题。 宠物用药除了前述抗寄生虫药、抗微生物药外，非甾体抗炎药也是常用药物。 欧盟1999年禁止4种抗生素（磷酸泰乐菌素、杆菌肽锌、螺旋霉素、维吉尼亚霉素）用作饲料添加剂后，又决定从2006年1月1日起禁止所有抗生素用作饲料添加剂。 目前较多研究的饲料药物添加剂主要有如下几类：①抗菌肽；②微生态制剂；③酶制剂；④寡聚糖类；⑤酸化剂； ⑥中草药添加剂；⑦代谢调节剂；⑧生长激素等。 仿制时避免专利侵权，避免重复研制 研发企业应注重药物的安全性，尤其是新中兽药制剂的基础药理学如药代动力学、毒理学和残留消除的研究。 注意生物制剂的安全性和有效性。 明确复方制剂的组方依据 长效、缓释制剂应注意避免细菌、虫株耐药性产生及残留 避免对生态环境的影响 抗菌药应用与耐药性发展 二、抗菌药物在动物上使用的潜在后果 抗菌药物在动物上使用的潜在后果 耐药菌株↑ 耐药基因在细菌之间的传播 耐药菌株传染人 食物链 与动物的直接接触 抗菌药物残留→人体肠道菌耐药性↑ 引起人和动物疾病治疗的失败 耐药菌株从动物传染人 有关抗菌药用于动物后使动物源病原菌产生耐药性并转移到人体的直接或间接证据较多 目前能支持动物传给人的耐药菌引起人感染性疾病发生升高、病情加重和死亡率增加的证据很少 Salmonella E. coli Fluroquinolones 3rd Cephalosporins Aminoglycosides Sulphonamides Campylobacter Fluroquinolones Macrolides The New England Journal of Medicine, 341(19), pp. 1420-1425. 高耐氨基糖苷类药物的肠球菌通过食物链从动物到人 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）从宠物到人 Manian(2003)采用PFGE方法发现一糖尿病人和他妻子伤口感染的MRSA与从他们家的犬分离的MRSA是同一株菌，成功地除去犬鼻孔上的MRSA后，夫妻俩的MRSA也消除了并停止了反复感染。 各国动物细菌耐药性监测系统 1995年，丹麦成立DANMAP 1996年，美国建立NARMS 1996年，西班牙建立VAV 1999年，日本建立 JVARM 2000年，挪威 建立NORM-VET 2000年，瑞典 建立SVARM 2001年，匈牙利 2002年，加拿大建立CIPARS 2002年，新西兰 建立MARAN 2003年，意大利成立ITAVARM 美国耐药性监测系统 NARMS 1996年，Salmonella enterica serotype Typhimurium Definitive Type 104 (DT104)多药耐药菌的出现促使美国FDA建立了国家抗菌药物耐药性监测系统(NARMS)。 NARMS 1996年建立 Food and Drug Administrations Center for Veterinary Medicine (FDA CVM) U.S. Department of Agriculture (USDA) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 耐药性监测菌来源： 人和动物临床分离菌 健康动物来源菌 生的动物性食品 零售肉制品 菌种： non-typhoid Salmonella Campylobacter E. coli Enterococci 三、细菌耐药性产生的主要机制 固有耐药(intrinsic resistance) 基于药物作用机制的一种内在的的耐药性，又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。  如: 肠道阴性杆菌 ---- 青霉素  绿 脓 杆 菌 ---- 氨苄西林