噻嗪类利尿剂应用进展（李悦）5.pptVIP

“最卓有成效和最基本发现新药的途径是从老药中开始” -1988诺贝尔医学/生理学奖James Black 1944年人们发现新磺胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺能够利尿，作用在近曲小管。 1957年默克公司(Frederick C．Novello)在寻找更强效的碳酸酐酶抑制剂时无意中发现利尿作用更突出的氯噻嗪 瑞士汽巴公司(George de Stevens)在氯噻嗪结构基础上稍加修饰改造获得氢氯噻嗪，将氯噻嗪的作用提高了10多倍 上世纪50年代，临床医生在治疗心衰时发现利尿剂有降压作用 1957年美国最早使用氯噻嗪治疗高血压 噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的地位 噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其它类型的降压药联合应用。 噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药。如血压超过目标血压20/10 mm Hg以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂。 内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应 氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳 氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳 氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳 氢氯噻嗪+ACEI改善预后作用不佳 改善预后：贝那普利+氨氯地平优于贝那普利+氢氯噻嗪 噻嗪类利尿剂所致低血钾和升血糖效应 标准给药剂量下，噻嗪类单药疗法平均降低血钾水平0.3-0.4mmol/L，在老年人中更为明显。 噻嗪类利尿剂可使平均血糖水平额外增加0.2-0.3mmol/L。 2008年发表的一项汇集了6个试验总计30,842例高血压患者的荟萃分析结果表明： 利尿剂与非β受体阻滞剂比较新发糖尿病风险增加32%。利尿剂与安慰剂相比新发糖尿病相对风险也增加22%。 使血清胆固醇增加5%-15% 内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应 对噻嗪类有优先反应的高血压 低肾素性高血压 盐敏感性高血压 高盐饮食较低盐饮食MAP增加10% 老年人高血压 黑人高血压 肥胖人群的高血压 噻嗪类利尿剂的降压机制 在血压正常个体中无降压作用，仅对高血压人群起作用。 分初始效应和长期效应。 初期主要通过竞争性结合肾远曲小管Na+-Cl-同向转运体的Cl-结合位点，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。 噻嗪类利尿剂的降压机制 此后随着交感神经兴奋和RAS激活，6-8周后血容量、心排血量逐渐恢复至服药前水平。 噻嗪类利尿剂的降压机制 此时再增加其剂量利尿作用增强，但降压效果并不增加，提示降压作用基本与利尿作用无关。 其降压效果主要是通过降低外周血管阻力实现，其具体机制仍不完全清楚。可能与因排钠降低血管平滑肌内Na+浓度，并可能通过Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+减少，降低血管平滑肌对缩血管物质的亲和力和反应性及增强对舒血管物质敏感性有关。此外还可能与前列腺素合成增加、动脉壁产生扩血管物质等有关。  内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应 噻嗪类药物可以互换吗？ 噻嗪类药物中的类效应概念，在缺乏比较性研究的情况下被宣传。 噻嗪类可以互换的概念，被大量含小剂量HTCZ的固定剂量复合制剂所强化。 氯噻酮 VS 氢氯噻嗪 氯噻酮 VS 氢氯噻嗪 MRFIT：对具有冠心病危险因素但尚未确诊冠心病的男性患者分别应用氯噻酮与氢氯噻嗪（起始50mg/d，控制不佳增至100mg/d）进行降压治疗随访发现，与氢氯噻嗪组相比氯噻酮组收缩压降低更明显，非致命性心血管事件、高血糖和低血钾发生率更低。 氯噻酮 VS 氢氯噻嗪 内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应 噻嗪类利尿剂降压治疗的循证医学证据 SHEP CAPPP NORDIL STOP-2 INSIGHT ALLHAT ADVANCE HYVET ALLHAT：降压疗效 内 容 新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应 噻嗪类利尿剂相关代谢不良反应 糖代谢异常 低血钾 低镁血症 低钠血症 高钙血症 脂代谢异常 高尿酸血症 血钾每下降1mmol/L，血糖浓度升高10mg/dL 59项临床研究进行