MLL基因重排型白血病的靶向表观遗传程序.pdfVIP

；篇§3屑蓑凰熙液年会…．．：：．熬赢襄纂二…涎编 MLL基因重排型白血病的靶向表观遗传程序 M．BerntandScott Kathrin A．Armstrong 70％以上的婴儿白血病、10％左右的成人AML和许多继发性急性白血病的患者中都存在MLL基因重 排现象。MLL基因重排通常提示预后不良。目前已知有超过60种与疾病表型和预后有关的MLL融合基 因。在正常血细胞生成的过程中，最常见的融合基因可以导致由野生型MLL基阒调控的Hox基凶异常表 达。MLL基因重排型白血病的基因组稳定性强，极少有染色体某区域缺失或扩增的现象。这也可以用最 近的一些研究结果来解释——研究表明MLL基因重排型白血病大多数可能由表观基因调控失衡所导致。 一些修饰DNA或组蛋白的基因调节物(包括DNA的甲基化、组蛋白的乙酰基化及甲基化)与MLL融合基 因导致的白血病的发病有关。最近发现组蛋白甲基转移酶DOTIL是一种MLL融合基因所致的白血病发病 的重要介质。因此，这些基因调节物的靶向抑制剂的临床研发在MLL基凶重排白血病的治疗中具有很好 的应用前景。 引文：MLL基因重排型白血病 具有1lq23染色体易位的白血病由于其独特的临床和生物学特性引起了广泛关注。在小于l岁的婴儿 白血病(不管免疫表型倾向于ALL或者AML)患者中，超过70％发现有llq23易位。患有1 lq23易位的ALL 婴儿预后很差，总生存率不足50％，而不具有MLL基因易位的ALLJL童总生存率却超过80％。与其他预后 差的ALL相比，大部分患有MLL基因易位的白血病患者经过异基因干细胞移植治疗后，其预后并未得到 改善。具有其他高危因素的婴儿白血病在第一次完全缓解后，行造血干细胞移植是有益的，然而5年无病 存活率和总生存率依然是50％。拓扑异构酶II抑制剂治疗相关的白血病一般都有1 lq23重排，预后也很差。 一些婴儿白血病同时表达淋巴细胞和单核细胞的细胞表面抗原，这些白血病经常被称为急性混合表型白血 究最终把位于llq23染色体上基因命名为MLL基因。 蛋白质，这个蛋白质是由l1号染色体MLL基因编码氨基端的1439个氨基酸和由4号染色体AF4基凶编码羧 基端的865个氨基酸组成的。随后，发现了超过60种不同的易位．这些染色体易位表现为编码一种融合蛋 白，这种融合蛋白具有MLL蛋白的氨基端与和与之融合的伙伴蛋白的羧基端。MLL易位在ALL和AML都 是AML．t(1l；16)最常见于骨髓增生异常综合征和继发的白血病。一项最近的回顾性分析表明MLL重排的 t(6；1 作用，但是这种作用是如何发挥的，目前并不清楚。 MLL基因在造血中的作用 位于人l 是HOX基因的激活物和抑制物。HOX基因的表达产物是一组转录因子。转录因子与哺乳动物的细胞识别 b212 第53届美国血液年会“教育文集汇编- 一 —-—_—-——_-__·————-——————————-_-——-_—--————_—幽掣删坚掣盟掣业出盟=幽出幽出掣业幽兰掣：：：：幽幽掣必必幽：：：：掣必幽幽掣掣监幽幽必幽幽幽业掣掣必坐 与分化有关，同时也在造血中起着关键的作用。MLL基因与骨骼及造血系统的形成有关，其中通过调节 HOX基因的表达在其中发挥了一定作用。MLL基因编码一个由3969个氨基酸组成的DNA结合蛋白模体， 这个蛋白含有多种已知的蛋白质修饰功能．包括一个处于氨基端的DNA结合的结构域、转录激活和抑制 结构域。一个处于羟基端的具有甲基转移酶活性的SET结构域。最近的生物化学研究已经证实：MLL是 一种巨大的多蛋白复合体，包含了与染色体修饰和重塑相关的蛋白质。值得注意的是这个复合体包含了 制基凶编码的蛋白质与选择细胞调节周期基因的启动子相结合，这表明MLL基因在肿瘤抑制和细胞周期 控制中具有一定的作用。这些研究资料都支持MLL蛋白通过修饰染色质从而调节基因的表达和控制细胞