APL 研究进展.pptVIP

三氧化二砷治疗慢粒白血病的实验与临床研究 CML临床特点 属干细胞的恶性克隆性疾病，发病在慢性白血病中排首位 分慢性、加速和急变三期 一旦进入终末（加速和急变）阶段，化疗疗效不佳，预后甚差 三氧化二砷应用历史 我国早有用含砷中药如雄黄、砒霜治疗CML的经验 19世纪初国外也有用亚砷酸钾(Fowler液）治疗CML的报导 砷剂治疗白血病的历史 砷剂作为药物已有数千年应用历史，近年研究亚砷酸其独特而多项对肿瘤细胞的作用机制的发现及对APL的疗效令世界瞩目。 《Science》杂志文称“这是使每个人感到震惊的发现” 《Blood》杂志刊登了亚砷酸治疗APL的文章，编委们评说“这是篇创造性论文，是中国学者的一次重大突破” 2001年美国FDA批准其用于治疗CML、AML、MM、MDS 2002年3月13日在欧洲批准上市。世界各国广泛开展亚砷酸治疗血液肿瘤和实体肿瘤的研究。 三氧化二砷治疗CML的机理 一、降解bcr/abl蛋白的PTK活性，阻断bcr/abl抗凋亡的信号传导，诱导慢粒细胞凋亡。 二、使caspase-3活化，启动凋亡。 三、下调VEGF,通过抑制其与内皮细胞表面 VEGF-R结合而抑制血管形成。 四、下调P-gp表达，降低白血病细胞的耐药性。 五、细胞阻滞于G2期。 肿瘤集落形成 As2O3浓度(μmol/L) : 0.5 、1.0、 2.5和 5.0时, K562细胞集落形成抑制率: 15%、37%、67%和99% FACS检测细胞周期与凋亡率 2.5μmol/L的As2O3处理K562细胞48小时后，G1和S期比率减少，细胞阻滞于G2期阶段(18.5%) 5μmol/L的As2O3处理K562细胞48小时后，细胞凋亡率达19.5%； 三氧化二砷单药治疗CML临床研究初步结果 苏州血研所 张日 病人情况 19例成年CML病人，均经骨髓活检以及常规细胞遗传学分析确诊，诊断标准符合1989年第二届全国白血病会议确定的标准。 其中12例慢性期病人，7例加速期病人。 病人情况 12例慢性期病人，7例初治，5例为复发病人，既往有平均23月（5-36月）的治疗，治疗方法包括不同剂量的羟基脲、干扰素-α、阿糖胞酐以至于布法兰。 病人情况 慢性期病人： 8例具有经典的Ph(+)，4例还表现其他染色体异常表现，如t(8;22),t(2;9;22), t(6;9;22) and t(9;22;11)； 2例无脾肿大、5例为巨脾 所有病人均表现为白细胞计数增高(66.8 - 477 x109/L)、血清LDH以及HBDH增高 病人情况 7例加速期病人在慢性期对治疗不敏感 所有病人均出现Ph(+)、bcr/abl (+)以及贫血(Hb 60~98g/L) 57%病人出现血小板降低(38 ~80 x 109/L)，14%病人出现血小板增多 病人情况 71%病人出现白细胞计数增高(15.5 ~ 92.3 x 109/L)、外周血幼稚细胞比例增高(6%)、骨髓幼稚细胞比例增高(12.8%) 86%病人有脾肿大 用药方法 三氧化二砷 0.25mg/kg加入5% GNS 500ml，静脉滴注2小时以上，每日一次 5%GS 500ml +维生素C 3g ，静脉注射、每日一次 白细胞计数低于1x109/L，停用三氧化二砷 结果 19例病人三氧化二砷耐受情况良好，三氧化二砷治疗20天后 ： 12例慢性期病人、7例加速期病人中的5例白细胞计数、外周血及骨髓幼稚细胞百分比、血清LDH以及HBDH水平达到正常水平 90%的病人脾肿大程度减轻或恢复到正常 结果 平均三氧化二砷治疗时间为41天，慢性期病人83.3%获得完全缓解 处于第一慢性期阶段的7例病人均获得CR 5例处于第二慢性期阶段的病人中3例获得完全缓解、2例获得部分缓解。 结果 43%加速期病人获得完全缓解：3例CR、4例PR 本研究中68.4%病人获得完全缓解。 不良反应 79%病人出现胃肠道症状 53%病人出现轻微肝损害及水肿 37%病人出现皮肤干燥及末梢神经炎 1例病人出现皮肤损害 ——张日. 临床肿瘤学杂志 2000,5:263 查阅文献显示： 三氧化二砷联合格列卫 治疗难治性慢性粒细胞白血病 Porosnicu M的研究结论:Leukemia 2001,15:772-778 1μmol/L的As