药剂学—— 缓、控释制剂.ppt.ppt

第九章 缓、控释制剂 本章学习要求： 掌握缓(控)释制剂的概念和特点。 掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。 了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺。 掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。 教学内容 第一节 概述 第二节 口服定时和定位释药系统 第三节 靶向制剂 第一节 概述 一、概述 （一）、有关缓释及控释制剂的概念 1、 中国药典2005年版的定义 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 控释制剂(controlled release preparation) ：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。 控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。 2、 USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义 缓释 (sustained release)、 控释 (controlled release)、 长效(prolonged release) 等视同延释 (extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。 调释 (modified release) 制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。 调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayed release)，后者即通常意义上的肠溶制剂。 二 缓(控)释制剂的释药原理和方法 释药原理 缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。 1 溶出原理 假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述: dC/dt=KS(Cs-C), 式中，K－溶出常数(K=D/V?)，D－药物扩散系数， ?－扩散层边界厚度，V－溶出介质的量，S－溶出界面的面积。 在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs 根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有： 1)、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。 2)、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。 3)、控制粒子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。 2 扩散原理 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。 1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： (1)、水不溶性包衣膜 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L 式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散系数，K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－包衣层厚度。 释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变化) 。 (2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度： dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。 (3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程： Q=[DS(p ?(2A-Sp)t]1/2 式中， Q－单位面积在t时间的释放量，D－扩散系数，p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶解度，－骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药物含量。 Higuchi方程是基于： ①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)； ②A?S，即存在过量的溶质； ③理想的漏槽状态(sink condition)； ④药物颗粒比骨架小得多； ⑤D保持恒定，药物与