1抗早孕作用机制.docVIP

1　抗早孕的作用机制 胚胎的着床一定程度上可视为异体器官的移植,正常妊娠 时特有的免疫作用及细胞因子为囊胚的成功植入起很大作用。 近年研究表明,米非司酮可能通过影响免疫细胞及细胞因子来 抗早孕。卢士燕[2]研究发现CD4+、CD16+在服用米非司酮组 较正常对照组升高,CD3+、CD8+、CD4+/CD8+在2组则无明显 差异,提示米非司酮可导致免疫微环境破坏,使母体免疫抑制 减轻,排斥增强。张晶[3]研究发现在服米非司酮流产的蜕膜 中肿瘤坏死因子(TNG-α)表达率明显高于人工流产组,转化生 长因子(TGF-β)则低于人工流产组,提示米非司酮可能抑制 TGF-β活性,刺激TNF-α的分泌。TGF-β可使滋养细胞分化为 无浸润性的合体滋养细胞,抑制着床部位的免疫反应,成为阻 止母体产生排斥反应的重要机理,有利于妊娠的维持。TNG-α 与TGF-β作用相反,不仅可干扰滋养细胞的侵蚀,抑制子宫内 膜的蜕膜化,还能促胎膜分泌前列腺素引发流产及早产。故米 非司酮对胚胎发育产生不良影响,最终导致流产。 近年来的研究还涉及到诸多方面,如细胞外基质(ECM), 细胞因子及基因调控等。ECM中,Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白 (FN)及层粘连蛋白(LN)是目前研究的重点。ECM在细胞连 接、增殖、移动、分化方面起重要作用。一旦破坏这些因素,早 期胚胎着床及其后的细胞分化必会受到影响。有研究表明,在 服用米非司酮组患者的早孕蜕膜中,Ⅳ型胶原及FN均明显减 少,Ⅳ型胶原的降低主要见于腺体基膜,而FN则在蜕膜细胞 间质中的降低最明显[4]。有研究表明,胚泡入侵时,其表面的 半乳糖转移酶与蜕膜中LN作用,产生特殊的营养物营养胚 泡,称LN介导的胚泡与蜕膜的特殊连接系统。故认为LN是 胚泡着床有利的连接条件。服用米非司酮后蜕膜中LN含量 较正常对象组明显减少[5]。 基质金属蛋白酶(MMPs)是一种非溶酶体酶的蛋白水解 酶,是ECM水解的关键酶。孕激素能抑制大多数MMPs的合 成和表达。有研究发现米非司酮可通过竞争结合孕激素受体, 间接促进MMPs的表达,使ECM水解加强,从而影响早孕期生 理过程[6]。米非司酮可能通过影响MMPs与ECM的协同作 用,而改变胚胎着床及宫内发育的内环境,从而起到抗早孕的 效果。唐薇王等[7]研究发现米非司酮可明显降低人早孕期绒 毛滋养细胞中血管内皮生长因子(VEGF)表达。据此推断米 非司酮通过抗孕激素作用,使孕激素对局部因子平衡和相关基 因表达的促进作用减弱,继而使绒毛滋养细胞中VEGF表达下 降,导致孕早期绒毛血管形成不良及胚胎生长发育受阻,使正 常妊娠无法维持而终孕。 此外,越来越多的学者认为米非司酮通过诱导并促进早孕 蜕膜细胞凋亡来实现使蜕膜变性坏死的过程。刘颖[8]研究发 现服用米非司酮后蜕膜细胞凋亡水平较对照组显著升高。至 于米非司酮是否直接作用于绒毛膜,目前结论仍不统一,但某 些关于细胞凋亡的研究[9]发现,在米非司酮诱导的流产中绒 毛膜细胞的凋亡率也增加,提示米非司酮可能直接作用于绒毛 膜,但因样本量的限制,仍缺乏统计学意义。 2　中,晚孕引产的机制 Hop C等[10]对RU486配伍MP 2种给药方法进行了比较, 结果表明:RU486配伍MP阴道给药中孕引产成功率为90%, 显著高于口服组,且不良反应小。但对米非司酮中晚孕引产机 制的研究较少,特别是对中孕引产。可以推测,米非司酮抗旱 孕的机制也在中晚孕引产中发挥作用,但是否在中晚孕引产中 还有其他特殊的机制,仍有待研究。目前,对米非司酮用于足 月引产中的研究重点在于对胎儿的影响。有学者[11]对足月引 产后的胎盘形态学及母婴血生化指标的研究发现,米非司酮 100mg配伍小剂量米索前列醇对以上两方面无影响。但罗惠 娟等[12]关于晚孕引产新生鼠脑组织的研究发现,米非司酮可 造成新生鼠脑组织缺血缺氧损害。目前这方面的研究仍限于 小样本的动物实验,对胎儿远期影响仍缺乏研究,故临床上将 米非司酮应用于足月引产应慎重。 3　米非司酮用于紧急避孕的作用机制 最近研究报道[13],在卵泡晚期给予10mg米非司酮降低循 环中的瘦素( leptin)而抑制促卵泡生成素( follicle stimulating hormone,FSH)的分泌,进而使排卵延迟。另外,米非司酮还可 以抑制子宫内膜的发育。其与雌激素受体(estrogenre ceptor, ER)无亲和力,但可非竞争性抑制依赖于雌激素的内膜增生, 并且其抗内膜增生作用在雌激素保持正常生理水平时即已存 在[14]。米非司酮通过拮抗孕激素的作用来抑制子宫内膜的分 泌期改变。自月经周期第2天起至月经中期雌激素峰后7d给 予恒河猴0. 03mg·kg-1·d-1的米非司酮可以延迟内膜由增 殖晚期向分泌中期转变[15]。