肿瘤干细胞给药研究方鹏0945043016.pptxVIP

肿瘤干细胞给药研究;;什么是肿瘤干细胞？;肿瘤干细胞具有以下几个特点：;④耐药性，肿瘤干细胞膜卜多数表达ATP．bindingcassette(ABC)家族膜转运蛋白，这类蛋白大多可运输并外排包括代谢产物、药物、毒性物质、内源性脂类物质、多肽、核H：酸及同醇类等多种物质，使之对许多化，，药物产牛耐药¨“。认为肿瘤干细胞的存在足导敛肿瘤化疗欠败的主要原因。 ;肿瘤干细胞的耐药性与耐药机制;肿瘤干细胞一般处于静止期，通过DNA 自我修复能力和ABC 转运蛋白而获得的与生俱来的耐药性，它不仅对作用于其本身的药物产生耐药性，并且对其他多种结构和作用机制迥异的抗癌药物也产生交叉耐药。二为获得性耐药，长期暴露于辐射和(或)致癌物后，肿瘤干细胞与它相近的子代细胞可通过与正常干细胞积累突变的同样机制(点突变、基因激活、基因扩增)等出现新的耐药性[8]。肿瘤干细胞与它相近的子代细胞亦可在许多化疗后肿瘤复发的患者体内 增殖形成MDR 细胞群。肿瘤的多药耐药，一直是肿瘤研究领域中难以攻克的问题。它是导致肿瘤化疗失败，疾病复发及难以根治的主要原因 ; 肿瘤干细胞的耐药机制 肿瘤干细胞大多处于静止期或休眠期：细胞周期(时相)特异性药物(cell cycle specific agents，CCSA)是仅对增殖周期的某个时相敏感而对G0 期细胞不敏感的药物，如抗代谢类药物氟尿嘧啶，作用于S 期的阿糖胞苷、羟基脲，作用于M 期的长春新碱。肿瘤干细胞常处于静止期，很少进行分裂增殖，则对很多抗肿瘤药物不敏感。体内功能测定结果显示，约96%的白血病患者白血病干细胞(leukemic stem cells，LSC)处于G0 期，这也是造成白血病对标准化疗方案效果差的一个重要原因。;ABC 转运蛋白的药泵作用：ABC 转运蛋白是一类跨膜蛋白，是多药耐药家族中重要的一员，在体内分布广泛，可转运肽类、内源性脂质、核苷酸、代谢性药物、酶等。目前与耐药有关的ABC 转运蛋白主要有P-糖蛋白(P-gp/ABCBl)、多药耐药相关蛋白(MRP/ABCCl)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)，分别由ABCBl，ABCCl和ABCG2 基因编码。ABCG2，ABCBI 或ABCC1 基因敲除的小鼠除正常存活外，还多产，还拥有正常的干细胞，表明这些基因不是干细胞生长所必需的。然而，基因敲除的小鼠对长春新碱、异阿凡曼菌素、米托蒽醌等药物更加敏感，提示ABC 转运子可保护细胞不受化疗药物的影响。由于ABC 转运子使干细胞具有药物转运的性质，这有利于干细胞的分离和鉴定。这种具有排出Hoechst33342 能力的干细胞为边缘细胞群(sidepopulation，SP)。从小鼠分离的SP 细胞中少数细胞能使骨髓重建，表明SP 细胞具有多能性。;SP 细胞存在于脑、乳腺、肺、心脏、胰脏、睾丸、皮肤和肝脏等组织中，这些细胞代表组织特异干细胞。将表达ABCG2基因的裸鼠骨髓用Hoechst33342 染色，结果SP 细胞为阴性。Bunting 等[9]发现，增强P2gp 表达可以使SP亚群扩增，其它ABC 转导蛋白可能也参与介导形成SP表型。这些肿瘤细胞能够长期自我更新，多向分化，并具有原发多药耐药性。ABCG2 与SP 亚群和肿瘤发生的关系很复杂，对ABCG2 是否在肿瘤发生中起作用尚不清楚。但至少在一部分肿瘤干细胞中存在高表达,并参与了肿瘤的原发性耐药。总之，肿瘤干细胞高表达ABC转运蛋白家族使肿瘤具有原发性多药耐药性，使肿瘤细胞能逃离多种化疗药物的毒性和杀伤作用，其家族成员Bcrp1(Abcg2) and Mdr1a/1b(Abcb1a/1b)与SP 细胞表型密切相关，将小鼠的ABCG2 和MDR1 基因敲除，其表型消失，肿???干细胞的多药耐药性大多是与ABCG2和MDR1 的高表达密切相关的[10-11]。针对ABCG2 特异 性抑制剂的研究， 如维拉帕米， GF120918 ，umitremorginC(FTC)，Ko143 等，将为肿瘤的临床治疗提供理想靶点。;信号传导通路在肿瘤干细胞生长和自我更新中的重要作用：;讨论;