第14章生化(刘建华)精要.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 图14.31 EGF信号传导途径。EGF与EGF受体结合启动的信号传递的关键步骤。蛋白激酶级联反应导致转录因子磷酸化，同时基因表达发生转变。 Ras属于小G蛋白(或小GTPase)家族。该家族可以分成Ras, Rho, Arf, Rab, 和Ran次级家族，它们对于细胞的生长、分化、运输、分裂等起主要作用（表14.2)。小G蛋白有GTP结合的活性型和GDP结合的失活型。与异源三聚体G蛋白的区别在于(1) 小G蛋白分子量是20 ~ 25kD, 异源三聚体G蛋白a亚基是30 ~ 35 kD）；(2) 小G蛋白是单体蛋白，G蛋白是异源三聚体。但是这两类蛋白进化同源，进化过程中差异化。小G蛋白的很多关键机制和结构模体与异源三聚体G蛋白的Ga亚基相同。 EGF信号途径的终止：蛋白磷酸酯酶和Ras自身的GTPase 由于EGF信号传递途径的很多组分用磷酸化活化，因此用磷酸酯酶终止EGF信号传导途径是可以理解的。磷酸酶能够移去EGF受体酪氨酸的磷酸和蛋白激酶丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的磷酸。这类磷酸酶本身就是信号级联反应途径的成员。信号传递途径本身活化了一些蛋白磷酸酯酶，结果信号活化也启动了信号终止。 如同7TM受体活化的G蛋白，Ras自身有GTPase活性。活化的Ras蛋白(GTP结合型) 能自动转化成失活的Ras蛋白(GDP结合型)。在GTPase激活蛋白(GAPs, GTPase- activating proteins)存在的情况下，Ras蛋白对GTP的水解速度加快。因此，活化的Ras (GTP结合型)的寿命受细胞内的辅助蛋白调节。Ras的GTPase活性是切断细胞生长信号通路的关键。很多肿瘤，其Ras发生变异。 14.4 不同信号通路反复出现的因素 1. 蛋白激酶是很多信号传导途径的中心。蛋白激酶是本章所介绍的信号传导途径的中心。肾上腺素途径，cAMP依赖型蛋白激酶(PKA)是这个信号途径的末端，将信息转化成cAMP浓度的提升。cAMP浓度提升的信息转化成能够改变代谢关键酶活性的共价修饰。在胰岛素和EGF启动的信号传导途径，受体本身是蛋白激酶，其它几种蛋白激酶参与信号途径下游的工作。蛋白激酶级联反应能够放大信号，这是所有信号传导途径的共有特征。而且蛋白激酶能够磷酸化多重蛋白底物，包括至今尚未鉴定的蛋白质，因此采用这种策略能够产生不同的生理应答。 2. 第二信使参与很多信号传递途径。我们遇到几种第二信使，包括cAMP, Ca2+，IP3，和脂质DAG。由于第二信使是用酶促反应或开放离子通道制造的，它们的浓度能够显著增加。特殊蛋白质能够感知这些第二信使的浓度变化，将信息继续朝下传递。 3. 第二信使出现于很多信号传递途径。例如第32章将要介绍的感官系统将要介绍Ca2+信号和环核苷酸信号在视觉和嗅觉系统中的关键作用。 4. 特殊结构域介导很多信号蛋白之间的特异相互作用。很多信号传递途径的“导线”是信号传导途径蛋白的特定结构域。这种结构域能够使信号传导途径的组分相互靠近。我们已经遇到几个这样的例子，包括pleckstrin同源结构域（有利于蛋白质与脂质PIP3相互作用）和SH2结构域（有利于这些蛋白质与含有磷酰酪氨酸残基的蛋白质相互作用）。将编码这些结构域的DNA片段整合到信号传递途径组分的编码DNA中，进化产生此类信号传导途径。这些结构域的存在对科学家揭示信号传导途径帮助颇大。当人们将定一个信号传导途径的蛋白质后，可以用第六章介绍的方法看看蛋白质分子有无特定的结构域。 14.5 信号传导途径缺陷致癌或导致其它疾病 考虑到信号传导途径的复杂性，信号传导途径偶尔出现故障产生疾病就并不奇怪。癌症是细胞生长不受控制或不当的疾病，与负责信号传导的蛋白有关。实际上，癌症研究、尤其是一些病毒引起的癌症，对我们了解信号传导蛋白和信号传导途径有很大的帮助。 例如，Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma)是引起小鸡中胚层来源的肌肉或粘联组织出现肉瘤的反转录病毒。除了病毒复制必需基因外，这个病毒还有v-src基因。v-src基因是致癌基因(oncogene)。这种基因使敏感细胞发生转化，产生具有癌症症状的细胞。 v-src基因编码的蛋白质是蛋白酪氨酸激酶，有SH2和SH3结构域。v-Src蛋白与小鸡肌肉细胞正常蛋白c-Src (即细胞质Src蛋白) 的氨基酸序列的相似性很高。c-src基因不会导致细胞恶变，称为原癌基因(proto-oncogene)。该基因所编码的蛋白质能够调节细胞生长。 图14.32 Src结构。c-Src蛋白有下列结构元件：一个SH2,