HP–B–CD安全性良好.docVIP

1 概述 羟丙基-β-环糊精(简称HP-β-CD)是一类β-环糊精的羟烷基化衍生物。β-环糊精(β-CD)的每一个葡萄糖残基中有C-2、C-3和C-6 3个羟基的氢原子可以被羟丙基(-CH2CHOHCH3)取代。取代后生成2-HP-β-CD、3-HP-β-CD、2,3-DHP-β-CD、2,6-DHP-β-CD、2,3,6-THP-β-CD等同系物。在一般情况下取代反应产物是混合物。若控制条件也可以生成以2-HP-β-CD为主、2,3-DHP-β-CD或3-HP-β-CD为主的产物。 HP-β-CD是目前研究最多、工作做得最充分、收集的安全性方面资料最全面、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。 不同取代产物性质稍有不同，Yoshida等认为，3-HP-β-CD和2,3-DHP-β-CD对胃酸及α-淀粉酶更稳定，相对吸湿性及表面活性更低。2,3-DHP-β-CD的溶血作用比其他HP-β-CD低。它对肌肉完全没有刺激性(对肌肉产生刺激性的浓度，β-CD为20mg/ml，3-HP-β-CD为50mg/ml，而2,3-DHP-β-CD达到100mg/ml也无刺激性)。3-HP-β-CD的增溶能力比β-CD强，而2,3-DHP-β-CD则比β-CD弱。因此可以认为3-HP-β-CD或与2,3-DHP-β-CD的混合物更适于药用。Carpenter等认为2-HP-β-CD与2,3-DHP-β-CD混合物同样较适于药用。Pitha等曾提出制备CD衍生物时，不需要把同系物分离就可以使用。这样在药物制备中CD衍生物的混合物能稳定其无定形状态，使药物能够更好地吸收利用。生产HP-β-CD混合物时工艺相对简单，价格便宜。 羟丙基取代后，HP-β-CD的很多性质发生改变，主要表现为以下几个方面： ⑴HP-β-CD为非结晶性粉末，β-CD固体为结晶性粉末。 ⑵溶解性质变化。HP-β-CD在水中的溶解度大于50%，并可溶于醇的水溶液，而β-CD的水溶性比较差，常温下(25℃)在水中的溶解度只有1.85%，在醇的水溶液中可结晶。 ⑶HP-β-CD肾毒性低，可用于非肠道给药途径。β-CD非肠道给药具有肾毒性，所以只能口服而不能用于非肠道给药的处方。 ⑷HP-β-CD不被胃酸和α-淀粉酶水解，几乎不参与生物体内代谢，也不蓄积。口服后基本上全部以完整的形态随大便排出体外，非肠道给药基本上以完整的形态随尿排泄。 ⑸β-CD与药物形成复合物对药物有缓释作用，而HP-β-CD与药物形成复合物对药物有促释作用，使药物在生物体内迅速释放。 ⑹β-CD有溶血作用，非肠道给药也有一定的刺激性。HP-β-CD表面活性低，基本上没有溶血性和刺激性。 ⑺β-CD与HP-β-CD对客体药物的选择性有些差异，HP-β-CD包合助溶能力也有一些改变和降低。 2 HP-β-CD取代度的问题 取代度是表示HP-β-CD中羟丙基的相对含量。每个β-CD分子中有7个葡萄糖残基，每个葡萄糖残基上有3个可以被取代的位置，也就是说全取代的最大分子取代度(MS)是21，最少是1。在HP-β-CD的制备中，往往不易控制某个固定的取代度，所以不同来源的HP-β-CD其平均分子取代度是不同的，由于HP-β-CD取代度的不同，其各种性能参数也稍有不同。例如溶血性、吸湿性和增溶能力，均随取代度的增大而降低。Pitha等认为具有中等平均取代度(MS=5～7)的HP-β-CD最好。 有关HP-β-CD取代度的测定方法，目前尚没有可靠和统一的规范。例如Pitha对同样一个样品，用核磁共振测得的MS=7，而用质谱测得的MS=8.02。又如一样品用温其标的化学法测得的MS=9，而美国用质谱测得的MS=7.6。所以HP-β-CD的取代度只能表示一个相对范围，或者是在某个特定方法条件下测定的数据。实际上取代度高一点或低一点对于HP-β-CD应用并无大碍。中国药典对羟丙基取代的程度，采用测定羟丙氧基含量的方法表示，这样可能更直接更准确。如羟丙氧基的含量为22%～41%，约相当于MS=4～9。羟丙氧基含量(X)与分子取代度(MS)的换算如下。 X= 羟丙氧基分子量×MS / [β-CD分子量 +(羟丙氧基分子量－羟基分子量)×MS] 推得MS = 15.115 X / (1－0.7735 X) 式中羟丙氧基分子量=75.09，β-CD分子量=1134.99，羟基分子量=17.01。 通用名 BP：Betadex PhEur：Betadexum USPNF：Betadex 注：β-环糊精（Betadex）是目前药典中收载的唯一的一种环糊精。Alfadex为α-环糊精的国际非专利名（rINN）。 别名 环状糊精；beladex；CD；CyD 化学名和CAS注册号 α-cyclodextrin [10016-20-3] β-