艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂,用于特发性血小板减少性紫癜的治疗.docVIP

艾曲波帕：一种口服血小板生成素受体激动剂特发性血小板减少性紫癜的治疗 特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种比较少见的后天免疫性疾病特点是血小板生成降低或血小板破坏增加从而降低血小板和增加出血的风险。共153篇出版物和13个临床试验;14篇出版物被排除在外因为不是用英文发表。Ⅲ期试验114例ITP2：1艾曲波帕50毫克或安慰剂43天艾曲波帕组较安慰剂组患者更大比例的59％比16％，比值比[OR]为9.61;95％CI，3.31-27.86; P 0.0001）。艾曲波帕组基线血小板平均百分比变化是安慰剂组倍，整个剩余治疗周期艾曲波帕组持续安慰剂组几倍高。另一个III期临床试验评估艾曲波帕的有效性安全性6个月以上安慰剂。艾曲波帕组（定义为50-400×109血小板数/ L）的几率比安慰剂组高8倍（95％CI：3.59-18.73; P0.0001）。骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响，而恶心和呕吐则是最的。艾曲波帕感染丙型肝炎，化疗，急性白血病和骨髓增生异常继发血小板减少治疗。 艾曲波帕×109/ L即可使得到确诊，但是ITP患者通常不需要治疗，除非其血小板数低于30至50×109/ L2,8或由于手术或分娩出血风险增加。 第2页 传统的免疫调节剂，如糖皮质激素和免疫球蛋（IVIG）仍然是初诊患者初始治疗的中流砥柱，因为其能够快速起效且具有90％的和高响应。8 不过该响应通常是短暂的，对于泼尼松的治疗，只有10％至15％的成年患者具有持续缓解（6个月）。糖皮质激素长期使用引起的并发症，往往抵消它们的治疗好处。短暂疗效伴随的毒副反应，也限制了IVIG的长期使用。单克隆抗体利妥昔单抗，联合使用地塞米松，是一种新兴的治疗成人ITP的一线疗法。必威体育精装版完成的临床试验，比较地塞米松联用利妥昔单抗和单独使用地塞米松，对于联用治疗初治患者表现出持续响应（63％对36％，P=0.004），且在严重的毒性反应无明显差异。10地塞米松联用利妥昔单抗，对于大多数地塞米松难治的患者也是一种有效的补救治疗。脾切除术是ITP的有效疗法，但带有手术风险且有长期感染并发症，通常作为利妥昔单抗无效的患者的保留治疗。8作为一种选择，为实现持续的安全的血小板水平，细胞毒性剂如硫唑嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸酯和氨苯砜可以被长期使用。虽然响应同样很高，这些药物一般需要几个星期到几个月诱发响应，响应者可能几个月或者几年后才需要再次治疗，但是严重的毒副反应使它们不适合用于一些患者。 增强血小板形成的药物提供了另一种ITP的治疗方法。生理学上，血小板的生成和成熟由血小板生成素（TPO）调节。TPO在肝脏中合成，其促进巨核细胞谱系中造血细胞的活性和生长，进而增加了血小板数量和作用。由于自身抗体对ITP的响应降低了巨核细胞前体的扩散，并引起巨核细胞凋亡，模拟TPO作用的药物的开发似乎是一个合理方法。于20世纪90年代初开发的第一代血小板生成生长因子，无论是糖基化（生成素）或聚乙二醇化（PEG-发育因子），其都是与TPO具有相同或截短的氨基酸结构的重组蛋白质，以延长血浆半衰期。对于这种单剂量胃肠外给药的重组蛋白，ITP患者与那些正在接受化疗的病人在给药5天后，血小板数产生剂量依赖性显着上升。不幸的是，在这些令人鼓舞的结果之后进行的一个更大的安全性研究中，接受PEG-发育因子的535名健康志愿者中的13名 出现了血小板减少，由于其自身抗体产生的抗重组蛋白作用，而组蛋白与内源性TPO存在着交叉反应。虽然rhTPO尚未有这样的问题，但是所有重组TPOs的开发停止于1998年。 尽管第一代重组TPOs失败，但其早期疗效试验得到的令人鼓舞的结果，推动了对免疫原性血小板生成生长因子的探寻。所有第二代的TPO类似物一般可分为3类：TPO肽类似物，TPO的非肽类似物，和TPO抗体类似物。迄今为止，这些药物中只有2个已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，即罗米司亭和艾曲波帕；它们分别于2008年的8月和11月上市销售。这两种药物均可用于，那些糖皮质激素或免疫球蛋白初始治疗无效的慢性ITP患者。这些药物处方目前整通过受FDA限制分配制度和风险评估和减灾战（REMS）的控制，来追踪其长期安全性。罗米司亭和艾曲波帕被称为TPO类似物或TPO受体激动剂，其通过JAK-STAT信号转导途径结合并且激活 TPO受体。罗米司亭可作为每周皮下注射，其是由一个肽结构域组成的一个“肽体”，结合到TPO受体的相同的区域作为内源性TPO的和抗体Fc结构域延长血浆消除半衰期。内源性TPO序列同源性的缺少,能规避交叉反应的问题，如有免疫反应引起的话。艾曲波帕是小分子非肽类TPO类似物，其结合到TPO受体在内源性或重组TPOs不同区域。 本文的目的是探讨艾曲波帕的临床药理学，药物相互作用，临床疗效，以及毒性反应。 第3