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第 4 章 抗生素Chapter 4 Antibiotics;Section I Introduction;抗生素的特点和重要性;1929年： 英国Fleming发现青霉素未得到纯品：初级阶段。 1941年： 英国Florey chain提取得到青霉素纯品：纯品阶段。 1945年-1955年：意大利Broton和英国Newton分别从撒丁岛海滩土何头孢菌素液中分离得头孢菌素：进入微生物发酵阶段。 1962年： 半合成头孢菌素诞生：半合成抗生素阶段。 70-80年： 头孢菌素发展时期：半合成头孢类、大环内酯类 80年代： 含酶抑制剂复合制剂：复合制剂阶段。 90年代：三代口服及四代头孢类：改朝换代阶段。;;;抗生素的生物合成;抗生素的生产规模;抗生素在农牧业方面的应用;抗生素的分类;抗生素的作用机制;抗生素作用机制图解和药物举例;按作用周期的分类;;（一） Introduction;1.1 β-内酰胺抗生素的分类;1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征;1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征;1.3 β-内酰胺抗生素的作用机制;细菌细胞壁的结构;细菌细胞壁的合成;细胞壁的生物合成示意图;β-内酰胺抗生素的作用机制;β-内酰胺类抗生素的作用机理;1.4 β-内酰胺抗生素的耐药性;β-内酰胺酶的催化开环作用;2.靶蛋白与抗生素亲和力降低;3. 牵制机制 trapping mechanism;4. 细菌细胞膜的主动外排机制;5. 细菌细胞膜通透性的改变;β-内酰胺类抗生素的过敏原;（二）青霉素类（Penicillins） ;天然青霉素类;典型药物：青霉素钾;青霉素（Benzylpenicillin） ;青霉素的性质;青霉素的性质;青霉素的性质;青霉素的性质;青霉素的性质;青霉素的缺点总结;（二）半合成青霉素;因其存在共同的抗原决定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象;1．耐酸的半合成青霉素;耐酸的半合成青霉素;1、耐酸青霉素结构特点：;?2．耐青霉素酶的半合成青霉素 ;★　发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定 ★　人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与　　 　酶活性中心结合 ★　又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转， 　而降低分子与酶活性中心作用的适应性 ★　加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用;3．广谱的半合成青霉素;广谱的半合成青霉素;天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点 1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等;3)侧链的NH2与取代的酸酰化， 得到哌拉西林等，抗菌谱更广;阿莫西林(Amoxicillin) ;阿莫西林的性质;半合成青霉素典型药物;阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 ;Review-2015;3．长效的半合成青霉素;氨苄西林钠(Ampicillin Sodium) ;氨苄西林钠的性质;氨苄西林钠的性质;氨苄西林钠的合成方法;半合成青霉素的合成知识背景;得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合;临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备;青霉素的构效关系总结;青霉素的生产车间 ;三、头孢菌素类(Cephalosporins);头孢菌素C结构特点与稳定性;头孢菌素类的结构改造;第一代;1. 对 I 部位修饰的构效关系;1. 对 I 部位修饰的构效关系;2. 对 II 部位修饰的构效关系;3. 对 III 部位修饰的构效关系;4. 对 IV 部位修饰的构效关系;4. 对 IV 部位修饰的构效关系;半合成头孢菌素结构改造:SAR;5. 2-羧基的结构修饰;半合成头孢霉素的一般合成方法;半合成头孢菌素合成方法;典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）;头孢氨苄的性质;头孢氨苄的合成方法;头孢氨苄的合成方法;头孢氨苄类似物：头孢羟氨苄;3．头孢拉定(Cefradine);4．头孢呋辛钠(Cefuroxime Sodium);???5．头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）;第三代半合成头孢菌素;四、非经典β-内酰胺类抗生素;1、单环 β-内酰胺类 Monobactams;2、碳青霉烯类 (Carbapenems);碳青霉烯类的代表药物举例;3、青霉烯类 (Carbapenems);法罗培南钠 (Faropenem medoxomil);五、β-内酰胺酶抑制剂;青霉烷砜类;Review-2015;第三节 氨基糖苷类抗生素;一、 链霉素(Streptomycin ) ;一、 链霉素(Streptomycin ) ;二、卡那霉素及衍生物(Kanamycin and Derivatives);硫酸卡那霉素 Knamycin Sulfate;卡那霉素的结构改造;典型药物：阿米卡星 Amikacin;典型药物：阿米卡星(Amikacin);;;例题