全国医药竞争力促进联盟—上海药检所谢沐风(上海)教程.ppt

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@; 请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！;本人工作经历与行业成长史的融合;★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）; ★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。★ 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线” ;(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与???测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 ） ;★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★ 注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→ 复溶/溶解时间;(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。;第一部分： 口服固体制剂评价要点 （主要是有效性、而非安全性）;不同来源的同一药品间生物利用度差异;制药行业作为高科技行业的体现在哪里？;消化道; 在美国FDA 1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有如下描述：;对固体制剂的关注点与着眼点：;疗 效 的 优 劣;生物利用度; 日本在其《口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则》中明确指出：1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判定两者溶出曲线一致”的内容。;原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 ★ 是该品种的 “指纹图谱” 。 ★ 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到“知己知 彼、百战不殆”、并具事半功倍效果！ 通过体外溶出行为的一致性，才能使 仿制制剂品质无限趋近于原研制剂。;溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量; 药物在体内溶出的两个关键性要素：1. 蠕动强度 2. pH值;0;100 转;胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）;人体内消化道各器官的变化范围 ;pH 7; 体内一致、即BE试验成功 → 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效依然与原研药有显著性差距。 因为目前均采用年轻力壮的男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大量患者验证的。; 除非该实验采用各年龄段、男女各半进行，但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起！ 日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求 —— 针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家！; 只有通过该手段，才能尽可能地增加仿制制剂在年老患者、在体质虚弱患者、以及所有患者体内生物利用度与原研制剂一致概率；也只有通过这一手段才能弥补“BE试验的局限与不足”！所以，该要求绝非“过度”、而是合情合理、科学客观。; “在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致” 的难度是远远大于 采用小伙子作为受试者的BE试验。;★ 不信：请您做BE试验前，将体外溶出比较数据发给我，我来帮您预测…… ★ 引申：某一品种有50家需评价、前5家BE试验成功了，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45家BE试验吗？再来：某一类品种有50种，前5种如上，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45个品种的BE试验吗？;;★ 2014年2月，媒体报