第十七章 缓控释制剂.ppt

第十七章口服缓释递送系统;第一节 概 述;控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内零级或接近零级速度释放药物的制剂。;英文名称：;与普通制剂相比，缓控释制剂的特点:活性物质缓慢释放，吸收入血后维持较长时间的有效治疗浓度。;缓控释制剂的局限性（不足）：;二、缓控释制剂的 设计要求 ①药物选择 不是所有的药物都适合:剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）或很短（小于1h） 、不能在小肠下端有效吸收的药物等、对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 ②对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道（胃和小肠）都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2口服缓释制剂的效果不佳。 ③峰谷浓度比值：12h， 24h。;二、缓释、控释制剂的设计;（2）pKa、解离度和水溶性 口服制剂是在消化道pH改变的环境中释放药物，胃中呈酸性，小肠则趋向于中性，结肠呈微碱性，所以必须了解pH对释放过程的影响。 对溶出型或扩散型缓、控释制剂，大部分药物以固体形式到达小肠。 吸收最多的部位可能是溶解度小的小肠区域。 由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，所以溶解度很小的药物（＜0.01mg.ml-1）本身具有内在的缓释作用。吸收受溶出速率限制的药物有地高辛，水杨酰胺等。 设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.1mg.ml-1。;（3）分配系数 当药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其它部位产生治疗作用。 由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。 分配系数过高的药物，其脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中； 分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。 因此具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中。 ;（4）稳定性 口服的药??要同时经受酸和碱水解和酶降解作用。 对固体状态药物，其降解速度较慢，因此，对于存在这一类稳定性问题的药物选用固体制剂为好。 在胃中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁苯辛，将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利。 对在小肠中不稳定的药物，用缓释制剂后，其生物利用度可能降低，这是因为较多的药物在小肠段释放，使降解药量增加所致。 ;2. 生物因素 （1）生物半衰期 通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环。 对半衰期短的药物制成缓释制剂后可以减少用药频率，但对半衰期很短的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，必然使剂型本身增大。 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。;（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低地的药物，不太适宜制成缓释制剂。 如果，药物是通过主动转运吸收，或者吸收局限于小肠的某一特定部位，制成缓释制剂则不利于药物的吸收。例如硫酸亚铁的吸收在十二脂肠和空肠上端进行，因此药物应在通过这一区域前释放，否则不利于吸收。 ;对这类药物制剂的设计方法是设法延长其停留在胃中的时间，这样，药物可以在胃中缓慢释放，然后到达吸收部位。这类制剂有低密度的小丸、胶囊或片剂，即胃内漂浮制剂，它们可飘浮在胃液上面，延迟其从胃中排出。 另一类是生物粘附制剂，其原理是利用粘附性聚合物材料对胃表面的粘蛋白有亲和性，从而增加其在胃中的滞留时间。但当药物在小肠的吸收范围广泛时不适宜采用此种制剂。;（3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。 大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性，当药物缓慢地释放到这些部位，由于酶代谢过程没有达到饱和，使较多量的药物转换成代谢物。 例如，阿普洛尔采用缓释制剂服用时，药物在肠壁代谢的程度增加； ;（二）缓释、控释制剂的设计;2.设计要求;（2）峰浓度与谷浓度之比;（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：;4.缓释、控释制剂的辅料;骨架型阻滞材料有：;①不溶性高分子材料 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。;（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺;2. 膜控型缓释、控释制剂;四、缓控释系统简介;（一）骨架型缓释递药系统 1.亲水凝胶骨架片 骨架材料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：HPMC遇水后形成凝胶，水溶性药物的释 放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度