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肿瘤病因学 概述 ? 目前大多数肿瘤的病因不明 ? 基本共识： 环境 基因 肿瘤 环境致癌因素 ? 化学因素 ? 物理因素 ? 生物因素 ? 医源性因素 化学致癌物分类 致癌物与肿瘤关系强度 肯定致癌物 可能致癌物 潜在致癌物 致癌物的作用方式 直接致癌物 间接致癌物 促癌物 化学致癌物分类 ? 肯定致癌物：经过流行病学研究证实，在动物实验中证实其 致癌作用的，公认的对人体和实验动物均有致癌作用的化学 物质。 联苯胺、多环芳香烃、润滑油、石棉等 ? 可能致癌物：虽已证明具有体外转化能力而且接触时间与发 病率相关，动物致癌实验阳性但结果不恒定，或缺乏流行病 学??据支持的化学物质。 亚硝胺类、黄曲霉素、氮芥、二氯联苯胺、铍、镉等 ? 潜在致癌物：化学结构与肯定致癌物相似，动物致癌实验可 获得某些阳性结果，但缺乏对人体同样具有致癌性的证据的 化学物质。 烷化剂、四氯化碳、邻位氨基偶氮甲苯、肼、钴、铅等 化学致癌物分类 ? 直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对 正常细胞产生诱癌作用的化学物质。 致癌力强，快。如各种致癌烷化剂、亚硝酰胺类； ? 间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化 作用方能产生致癌作用的化学物质。 广泛存在于外环境，如多环芳烃、亚硝胺、黄曲霉素等 ? 促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其 他致癌物导致肿瘤形成的化学物质。 如佛波酯、糖精、苯巴比妥等 化学致癌的多阶段过程： 化学致癌物是80-90%人类肿瘤形成的病因。 大量的动物实验证实：肿瘤发生有3个主要 阶段，即始动、促进和演进阶段。当细胞暴露于 一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开 始。始动阶段通常是快速的，且不可逆转。促进 阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化和 克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直 接影响DNA，故对细胞的影响是可逆的。 （一）始动阶段（initiation） 始动阶段为不可逆地将正常细胞转变为肿瘤 细胞的起始步骤。主因：致癌物引起体细胞突变。 始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合 成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物 (或致癌物前体)。前者自身为致癌物，后者通过 体内代谢最终转变为致癌物。 （二）促进阶段（promotion） 基本特征：基因表达异常和细胞增殖，使已启 动的细胞克隆扩展为癌前病变。 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传 损伤的细胞数将增加。促进作用具有量-效关系及 阈值，有可逆性。即有些癌前病变可自行消退。 促进剂不致突变，本身不与DNA相互作用， 它们通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作 用。如激活细胞表面受体、激活或抑制胞浆酶和 转录因子等，最终刺激细胞增殖。 促进阶段是癌变的限速步骤，可能是一个 漫长过程，决定恶性肿瘤形成的潜伏期。 （三）演进阶段（progression） 经启动和促进的癌前细胞群进一步生长和扩展， 形成具有侵袭性的肿块。细胞DNA损伤更加广泛， 细胞表现出不可逆的遗传物质重大改变，在形态和 生物学行为方面（如生长加速、侵袭性、转移性及 生化、免疫性能等）获得了肿瘤细胞的特性。 化学致癌过程 较易干 扰，最 基因 促 自发或 可能预 毒性 癌 演变因 防肿瘤 物质 剂 素作用 的途径 遗