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抗菌药物防细菌耐药突变选择浓度MPC研究进展 【关键词】? 抗菌 　　本文拟综述MPC的概念、理论依据、测定方法，抗菌药物浓度和结构对细菌耐药突变菌株选择的影响。 　　1? 抗菌药物MPC 　　1．1?? MPC的概念?? MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。这一概念是1999年由Drlica K等［4］提出，用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。 　　1．2?? MPC的理论依据?? 细菌产生耐药自发突变发生频率很低，仅为107 (106～108)，如果耐药突变菌株没有得到选择性增菌很容易被宿主防御系统清除。而目前基于MIC的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。病原菌同时发生两次耐药突变的频率约为1014，这样耐药突变菌株的出现的可能性将极小。MPC正是基于这一想法，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。 　　1．3??? MPC的测定方法??? 标准的MIC测定使用104～105CFU细菌，而细菌自发突变的频率仅为107，因此MIC测定时几乎不能发现耐药突变菌株。由于人体感染部位的细菌数量很少能超过1010CFU，且从1010CFU细菌中能敏感地发现耐药突变菌（103），同时超过1010CFU在操作起来具有一定困难，因此规定MPC测定时使用数量为1010CFU的细菌。 　　2? 耐药MSW 　　2．1??? MSW的概念??? MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。当药物浓度大部分时间处于MSW内时，耐药突变菌株被选择性富集扩增。??? 　　MSW与传统的药效理论有着明显的区别：传统理论认为，在抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药；而MSW认为只有药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的，因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量，很可能使药物浓度落在MSW内，从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集，因它可使整个病原菌群增强，从而相对地增加了耐药突变菌株数量，而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。 　　2．2??? 不同抗菌药物病原菌的MSW??? 由于某一MPC是指特定抗菌药物病原体而言，因此同一种抗菌药物对不同的病原体其MPC值不同，不同抗菌药物对同一病原体的MPC值也不同。 　　2．3??? 选择指数??? 选择指数是指MPC与MIC之比［2］，能用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。选择指数为研制新药提供了一个新的疗效衡量标准。 　　3? 基于MSW的治疗策略 　　3．1??? 缩小MSW? 缩小MSW的方法有两个［2，3，22］? ①缩短血浆（或组织、器官）药物浓度在MSW中的时间。原则上，首次使药物快速达峰浓度而通过MSW，并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上而最大限度的缩短突变选择的时间。②减少MPC和 MIC的差距：C8甲氧基FQ较C8氢FQ有较强的杀灭突变菌株活性，因而具有较低的MPC。而对于大肠埃希菌，C8甲氧基FQ可提高对野生型敏感菌的MIC进一步缩小选择窗。 　　3．2??? 药物联合应用关闭MSW??? 对大多数药物来说，要获得血浆或组织液药物浓度超过MPC是很困难的，要么该浓度将引起患者严重的毒性反应。当两种不同作用机制的抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径，即使这些药物各自都有非常高的MPC。??? 　　①两种药物的药代动力图不完全重叠而使MSW开放：两种药物的浓度在不同的时间内大于各自的MIC；②由于药物浓度的波动而使MSW开放：一种药物浓度暂时性低于其MIC，而另一种药物仍在其MIC之上；③药物的MIC提高或组织/血浆药物浓度波动而使MSW开放；④由于一种耐药突变而导致细菌多药耐药：如外排系统的突变可导致对多种不同类型的抗菌药物同时耐药。因此，当几种不同作用机制的药物有类似的药代动力学时，通过剂量和处方管理使几种药物在治疗过程中一直保持在各自的MIC之上才能达到理想的治疗效果。??? 　　随着MPC研究的深入，这一理论日益受到实验室与临床的重视，并逐渐被接受。如果通过动物体内实验及人体实验能够验证MPC及MSW理论，将会彻底改变目前的用药方案及药效学评价理论，同时也为解决临床耐药难题提供一种新的思路和方法。 　　（解放军总医院 临床药理室，北京? 100853） 现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”