9301 注射剂安全性检查法应用指导原则.pdfVIP

? 9301 注射剂安全性检查法应用指导原则 本指导原则为化学药品药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控 性而定。 注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括 组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。 一、注射剂安全性检查项目的设定 1.静脉用注射剂 静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。其中，化药注射剂一 般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身的药理 作用或对家兔的毒性反应影响热原检测，可选择细菌内毒素检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性 检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能 污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相 关的理化分析方法且临床发现类过敏反应，应考虑设立降压物质或组胺类物质检 查项。检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功 能主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。 中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能 污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异 常毒性检查项。 ? 所用原料系动植物来源或微???物发酵液提取物时,组分结构不清晰或有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方 法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考 虑设细菌内毒素检查项。 3.特殊途径的注射剂 椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静 脉用注射剂的要求，必要时应增加其他安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒 性检查。 4.注射剂用辅料 注射剂用辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。在 质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法， 设立必要的安全性检查项目。 5.其他 原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒 检查、细胞毒性检查等。 二、安全性检查方法和检查限值确定 检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后， 至少应进行 3 批以上供试品的检查验证。 1.异常毒性检查 本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死 亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中混有超过药物 本身毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 检查方法 参照异常毒性检查法（通则 1141）。 设定限值前研究 参考文献数据并经单次静脉注射给药确定该注射剂的急 性毒性数据（LD50 或LD1 及其可信限）。有条件时，由多个实验室或多种来源动物 试验求得 LD50 和LD1 数据。注射速度 0.1ml/s，观察时间为 72 小时。如使用其他 动物、改变给药途径和次数、或延长观察时间和指标，应进行相应动物、给药方 法、观察指标、观察时间的急性毒性试验。 ? 设定限值 异常毒性检查的限值应低于该注射剂本身毒性的最低致死剂量， 考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于 LD1 可 信限下限的 1/3(建议采用 1/3～1/6)。如难以计算得最低致死量，可采用小于 LD50 可信限下限的 1/4(建议采用 1/4～1/8)。如半数致死量与临床体重剂量之比 小于 20 可采用 LD50