药物合成反应第四章缩合反应教程.ppt

第四章 缩合反应;缩合反应： 两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个较大分子的反应,或同一个分子发生分子内的反应形成新分子。 一般反应的同时脱去一些小分子。;缩合反应(C-C键形成);第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化 ;; 无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH;H2SO4 HCl TsOH;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;坎尼扎罗(Cannizzaro) 反应——歧化反应;　cross-Cannizzaro reaction ;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;(60%); 若芳香醛与不对称酮缩合，而不对称酮中仅-个α位有活性氢原子，则产品单纯，不论酸催化或碱催化均得到同一产品，如： ; 若两个α位均有活性氢原子，则可能得到两种不同产品。当苯甲醛与甲基脂肪酮(CH3COCH2R)缩合时，以碱催化，-般得甲基位上缩合产物(1位缩合)，若用酸催化，则得亚甲基位上缩合产物（3位缩合），例如： ;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;Robinson增环反应; 该反应常在醇钠的醇溶液中进行，它属于热力学条件下控制的反应。加成反应生成的中间体是-个新的碳负离子，可导致许多副反应的发生。因此，在进行Robinson环反应时，为了减少由于α，β-不饱和羰基化合物较大的反应活性带来的副反应，常用其前体代替，如用4-三甲胺基-2-丁酮作为丁烯酮-2的前体；亦可用烯胺代替碳负离子，使环化反应有利于在取代基较少的碳负离子上进行。 ; 定向醇醛(酮)缩合 醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用， 醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用， 醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;b.烯醇硅醚法 将醛、酮中某-组分转变成烯醇硅醚，然后在四氯化钛等路易斯酸催化下，与另一醛、酮分子发生醛醇缩合??; 例如，苯乙酮先与三甲基氯硅烷反应形成烯醇硅醚，然后与丙酮缩合得醛醇缩合产物[20]。 ;65%;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;2.不饱和烃的?-羟烷基化反应 Prins甲醛-烯加成反应 在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇或?-烯醇及进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins反应。;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化; Prins反应中，除了使用甲醛外，亦可使用其他醛。如1-苯基-3-丁烯基-1-醇与苯甲醛在KSF催化下缩合成4-羟基四氢吡喃，反应具高度的非对称选择性[29]。;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;(80%);第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;?-卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化;除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如：;Reformatsky的应用 合成?-羟基羧酸酯 合成?-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一;Date;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化; 利用格氏试剂与醛、酮的加成发生羟烷基化反应是制备醇类化合物的有效方法之一。加成产物的水解常用稀盐酸或稀硫酸，但当反应产物是叔醇时，水解最好用氯化铵，以避免强酸使叔醇脱水。 格氏反应的机理一般认为首先是格氏试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合，进而另一分子格氏试剂中的烃基进攻羰基碳原子，形成环状过渡态，经单电子转移生成醇盐，再经水解而得产物[53]。 ;Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α-羟烷基化; Normant改进法