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线粒体遗传病（Mitochondrial Genetic Diseases);线粒体内的线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)组成线粒体基因组。mtDNA基因突变引起的人类疾病称为线粒体遗传病或线粒体基因病。 线粒体基因病呈母系遗传，它危及各个年龄层次，其临床表现往往呈进行性加重，最终使患者严重致残或致死。 短短的十几年中，这一领域的研究迅猛发展，已发现线粒体突变基因所致的功能缺陷与100多种疾病有关。 ;研究简史;;一、线粒体基因;㈠ Structure of mtDNA;线粒体基因组由37个基因组成。 L链仅编码8种tRNA和一种小分子的mRNA, 其余的均为H链编码。;mtDNA的功能;复合体Ⅰ由30多个多肽组成，其中7个由mtDNA编码。 复合体Ⅱ由4个nDNA编码的多肽构成。 复合体Ⅲ由10个多肽构成；1个由mtDNA编码。 复合体Ⅳ由13个多肽构成，3个由mtDNA编码。 复合体Ⅴ由12个多肽组成，2个由mtDNA编码。 ;㈡ 线粒体基因特点; 2. 线粒体基因组中各基因排列紧密 几乎每个核苷酸都是编码顺序的一部分,不是编码蛋白质就是编码一种rRNA或者tRNA, 仅有很小的一段作为调控DNA顺序。;3. 遗传密码和通用密码不同;4. 母系遗传;5. 同质性与异质性;;异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂， 随机分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体会丧失，数目可能会少于10个，最多不会超出100个。 线粒体数目从105个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。mtDNA基因型分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过无数次分裂后，细胞可达到同质性。;如果通过遗传瓶颈存活下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，那么这个基因组就能够确保该线粒体类型在发育完成之后的个体中的数量。 ;6. 阈值效应;7.突变率高;8.mtDNA整合到核基因组;二、mtDNA突变;㈡缺失、插入突变;㈢mtDNA拷贝数目突变;三、常见的线粒体基因病;㈠mtDNA点突变与疾病;主要症状：双侧视神经萎缩，一般发病为18～30岁，男女发病比例为4:1。其它相关症状包括反射亢进，小脑共济失调，外周视神经炎及心脏节律失调等。 ; mtDNA上许多位点的突变都伴有LHON。 1988年Wallace最先发现mtDNA第11778位点的G→A，使NADH脱氢酶亚单位4(ND4)蛋??质中第340个氨基酸由精氨酸→组氨酸。50%的LHON病是由该位点引起。;Wallace mutation 11778G→A; 表 2 与LHON病相关的mtDNA突变;LHON的研究也提出了线粒体病中的一个概念，即多种突变的相互作用，其中也包括核基因的作用，最终导致疾病的发生。最近已发现X染色体上一基因位点与LHON视萎缩有关，这大概可以解释为什么LHON男性患者较多的原因。 ;我国LHON家系的研究也获得了类似结果。在LHON家系中，11 778位点大多是同质性的，异质性个体则随细胞分裂发生复制分离，产生多种多样的异质基因型，而且在不同组织中突变DNA比例不同，它们都向同质性方向漂变。;利用Wallace突变可以对约50％LHON家系进行基因诊断;其原理是因11 778位点G→A, 丧失SfaN Ⅰ酶切位点同时又获得MaeⅢ酶切位点，可以在11 778位点两侧设计一对引物，通过PCR扩增，其产物用SfaN Ⅰ酶切,正常个体可切成２条带而患者和携带者只有一条带。 如果用Mae Ⅲ酶切，则相反，正常个体1条带,突变个体可为2条带，如杂合可出现３条带这样可以做到准确的诊断。;PCR-SSCP分析，结合序列分析进行确诊;⑵线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（MELAS);80%的MELAS患者mtDNA编码的tRNA基因3 243位点有A→G的突变，另四种少见的突变均在该基因的3 291、3 271、3 256和3 252位点。 MELAS 突变可能降低转录活性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。具有mtDNA突变的个体也常随年龄的增加而加重病情。;⑶肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病;MERRF家系与多向性氧化磷酸化受损有关，主要是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ受到损伤。氧化磷酸化酶缺陷程度与临床症状严重程度成正比。 ;80％～90%患者mtDNA的tRNA基因的第8344位A→G突变，小部分在同一基因的8 356位T→C突变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ。该突变使tRNALys的TψC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。; MERRF家族成员mtDNA通常为异质性，氧化磷酸化酶水平会随着年龄的增大而迅速降低，而与mtDNA突变仅部分相关。 ;随着年龄的增大，氧化磷酸化