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强直性脊柱炎遗传相关基因的研究进展 　　【摘 要】 最早被证实与强直性脊柱炎的发病呈强相关性的基因为人类白细胞抗原B27，但其致病机制尚不十分清楚，学者对此提出各自的致病假说，尚未能达成统一认识。随着对强直性脊柱炎遗传性研究的不断深入，肿瘤坏死因子-α基因、内质网氨基肽酶1基因及白细胞介素类基因等先后被发现与强直性脊柱炎的发病呈现不同程度的相关性。就与强直性脊柱炎发病相关基因的研究进展与趋势做一论述。 　　【关键词】 脊柱炎，强直性；遗传；人类白细胞抗原B27；肿瘤坏死因子-α；内质网氨基肽酶；白细胞介素；综述 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.019 　　强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种类风湿因子阴性的慢性炎症性疾病，同时也是一种系统性、自身免疫性疾病。AS主要引起包括中轴骨、外周关节、消化及心血管系统等多个器官、系统功能障碍，疾病晚期更可致脊柱、关节强直畸形，致残率高，严重影响患者生活。目前，本病的发病机制尚不十分清楚，可能与遗传和环境等多种因素有关。自1973年Breweton等[1-2]证实人类白细胞抗原B27（HLA-B27）基因与AS呈强相关性后，对AS遗传因素的研究就越来越多。随着家族性发病研究的深入，Brown等[3]发现，AS发病危险性下降比单基因显性遗传性疾病要快得多，理论上，单基因显性遗传性疾病每增加一代，其子代的发病概率会减半，而AS的发病率下降的速度要快得多，据此认为，AS发病可能存在其他基因参与。随着分子遗传学技术的发展，全基因扫描证实AS是以HLA-B27为主要易感基因的多基因遗传病。关于AS遗传相关基因的研究进展，前人已有较为详尽的论述，本文在前人基础上总结近些年来的研究成果及新观点，做进一步论述。 　　1 HLA-B27分子 　　HLA-B27基因属于人类MHC-I类分子B位点上的等位基因，位于第6号染色体短臂上，表达于所有有核细胞的表面。HLA-B27是人类基因组中的一个等位基因，具有高度多态性。通过流行病学调查及家族聚集现象分析发现，在AS患者中，HLA-B27阳性率为80%～95%，而在一般人群HLA-B27的阳性率仅为5%～10%[4]；AS患者常常出现家族聚集的现象，双生子研究结果显示，AS遗传度高达90%；Brown等[3]在欧洲人群中进行双生子研究发现，同卵双胞胎AS的发病一致率为63%，而异卵双胞胎的发病一致率则降至12.5%；另外还发现在不同亲缘关系的亲属中AS的再发风险也不相同，一级亲属的再发风险率为8.2%，二级亲属的再发风险率降为1.0%，三级亲属的再发风险率则低至0.7%。根据这些流行病学与家系分析结果，有理由相信HLA-B27是AS的致病基因。 　　HLA-B27与AS发病的高度相关性已得到证实，也被学者们广泛认同，甚至有学者在AS的诊断[5]与治疗方面对HLA-B27进行深入研究，以期达到对AS患者早发现、早治疗的目的。 　　虽然HLA-B27被认为与AS的发病呈强相关性；但HLA-B27如何导致AS发病，至今仍没有统一的认识。近年来，威康信托基金会病例控制协会（WTCCC）的一项全基因组关联分析提示，ANTXR2、PTGER4、CARD9及TBKBP1等基因很大可能参与此过程的发生[6]。国内学者古洁若研究团队针对青少年发病的AS（JAS）的研究发现，基质金属蛋白酶-3（matrix metallopeptidase-3， 　　MMP-3）、可溶性核因子κB受体活化因子配基（soluble receptor activator of nuclear factor-κB ligand，sRANKL）在HLA-B27阳性的活动性JAS患者的血清中明显增高，而骨保护素（osteoprotegerin，OPG）也有轻微升高，从而得出MMP-3、sRANKL及OPG参与HLA-B27阳性的活动性JAS发病的结论，并认为炎症反应在破坏JAS病程中sRANKL/OPG系统平衡起到了关键作用[7]。目前，HLA-B27导致AS发病的相关发病机制有如下假说。①连锁不平衡假说：认为HLA-B27不是AS的直接致病基因，仅与致病基因处于连锁不平衡状态，即为遗传标志。但随着生物信息、全基因组关联等技术在该领域的应用，目前主流观点还是认为HLA-B27是AS的主要遗传易感基因。②分子模拟假说[8]：认为微生物的某些生物分子与人体自身抗原具有同源或相似的抗原表位，HLA-B27识别微生物肽抗原表位并呈递给毒性T淋巴细胞，致使部分T淋巴细胞发生交叉免疫，从而导致自身损害及炎症反应。尽管以往对于AS发病的遗传因素，特别是HLA-B27的研究较多，但近些年感染及环境因素对AS发病影响的研