纳米药物载体入胞及转运.pptx

纳米药物载体入胞及转运 ——载体设计的机遇与挑战 Seminar II 学生：张德蒙 导师： 马小军 研究员 刘袖洞 教授 2012.12.13 主要内容 四 展望 一 背景介绍 二 纳米药物入胞 三 纳米药物胞内转运 一 背景介绍 1 纳米药物 尺寸：1-1000nm 组成：载体+药物 稳定性差 弥补裸药缺陷 靶向传递 穿透生理屏障 基因药物 口服蛋白药物 环孢菌素A 紫杉醇 难溶难渗 药物缓、控释 静脉给药 2 纳米药物传递系统 纳米药物传递系统：控制药物释放时间及位点 靶向传递 一 背景介绍 时间：载体稳定性及与载体与药物结合紧密程度 位点：载体胞外及胞内传递过程 缓控释 增强药效 降低毒副作用 入胞及 胞内转运 穿透生理屏障 靶向传递的不同层次 弥补裸药缺陷 胞内释放 一 背景介绍 胞外传递 RES、血管、胞外基质 细胞传递 A.T. Florence, Journal of Controlled Release, 2012, 164, 115–124 2 纳米药物传递系统 聚集、扩散、流体力学特性 细胞膜：内吞 胞内转运、释放 细胞内吞、转运机制研究不断完善，进步与争议并存 纳米药物内吞、转运研究滞后 二 纳米药物入胞 1 内吞机制 Ruth Duncan, Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2380?2402 清除细胞碎片、免疫监视 细胞间/胞内细胞通讯、神经传递 调节细胞表面受体及转运蛋白密度 重塑细胞外环境 细胞信号转导master organizer 吞噬 Cell eating 胞饮 Cell drinking 纳米材料聚集体 调理素作用后的纳米粒 1 内吞机制 (1) 吞噬 吞噬细胞(巨噬细胞、单核细胞、树突细胞)：血液清除 纤维母细胞、内皮细胞 (200nm-μm) 细胞种类 作用对象 影响因素 细胞种类 纳米材料性质 Carreno-Gomez B., Duncan R., Int. J. Pharm. 1997, 148, 231?240 Ruth Duncan, et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2380?2402 Militello, R. D. et al. Int. J. Pharm. 1997, 148, 231?240 纳米材料性质对胞吞的影响 尺寸与形状 表面性质 200nm~μm，非关键 与接触状态有关，研究较少 1 内吞机制 (1) 吞噬 与调理素作用：亲疏水性、表面电荷 与细胞作用：表面电荷、亲疏水性 J.A. Champion, S. Mitragotri, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 4930–4934 Militello R. D., Colombo M. I., Curr. Mol. Med. 2011, 11, 197?203 肺泡巨噬细胞与聚苯乙烯微球 电荷密度 调理素作用 疏水性 负电荷正电荷 表面带电材料胞吞效率高于中性；疏水亲水 网格蛋白介导内吞(CME) 表面受体：LDLR、EGFR、TfR、 Lectins 配体修饰的纳米粒及病毒颗粒 非特异性的电荷、亲疏水性作用引发胞吞 效率较受体依赖型低 1 内吞机制 (2) 胞饮 最基本胞吞方式 研究最为透彻 动力蛋白依赖 150nm 100nm 受体介导的CME 非受体介导的CME：液相胞吞 Ruth Duncan, et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2380?2402 Herve’ Hillaireau, Patrick Couvreur. Cell. Mol. Life Sci. 2009, 66, 2873–2896 小窝蛋白排列瓶状膜结构，50-80nm 膜区富含胆固醇和鞘磷脂 上皮细胞含量最为丰富(10-20%)，平滑肌细胞、成纤维细胞含量同样丰富。 CvME胞吞速度比CME慢得多 配体介导：叶酸、白蛋白、胆固醇 巨胞饮 肌动蛋白驱动 伸展的膜直接落回膜表面, 1μm~5μm 未发现配体-受体选择性 参与纳米药物内化 小窝介导内吞(CvME) 1 内吞机制 (2) 胞饮 Ruth Duncan, et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2380?2402 Herve’ Hillaireau, Patrick Couvreur. Cell. Mol. Life Sci. 2009, 66, 2873–2896 纳米药物传递的影响研究仍处于很初级的阶段 其他内吞方式 1 内吞机制 (2) 胞饮 非网格蛋白/小窝蛋白依赖内吞方式 脂筏结构蛋白依赖的内吞 与小窝介导内吞机理类似，