离子通道的分子药理学－1课件.pptVIP

离子通道的分子药理学 四川大学基础医学与法医学院 药理室 第一节 离子通道研究简史 1902年，Bernstein提出了细胞生物电产生的膜学说。 即细胞膜在静息状态下只对钾有通透性，由于钾离子扩散到膜外，细胞膜两侧出现了内负外正的极化状态，表现为静息电位（resting potential）。 动作电位（action potential）则是膜对其他离子通透性一过性的升高，导致膜两侧电位差瞬间消失。 1936年，Young描述了枪乌贼支配其外套膜 肌的巨轴突直径可达1mm。 1939年，Hodgkin （霍基肯）和Huxley（哈克斯里）应用这一发现于细胞内膜电位的记录，并证实动作电位期间膜对钠通透性瞬间增大远远超过了对钾的通透性，出现了膜电位的倒转（超射）。 1949年，Cole及Marmont设计了电压钳 （voltage clamp）技术，由此开始了膜对离子通透性的直接测定。 该技术经Hodgkin、Huxley和katz等加以改进，提出了描述电压门控通道门控动力学过程的Hodgkin-Huxley模型，简称H-H模型。 1955年，Hodgkin和Keens利用章鱼巨轴突神经元进行的动作电位经典实验，证明细胞通过不同的选择性离子通道来传递电信号。 由此，他们提出了“通道”（channel）的概念。并认为该类通道就是存在于细胞膜上的某些大分子蛋白质。 1963年，Hodgkin、Huxley由于上述突出研究贡献而获得诺贝尔奖。 1970年代末，奈尔(Neher)和萨克曼(Sakmann)发明了单通道记录技术，用于探测离子通道通透性的细节研究，80年代推出了可记录单个通道和较小细胞电活动的膜片钳（Patch clamp）技术。 1991年，膜片钳技术的创始人Neher和Sakmann因此获得该年度诺贝尔奖。 与此同时，钠、钾、钙等电压依赖性通道主要亚单位的一级构造被纯化、克隆和进行功能测定，为离子通道的离子电流活动揭示了结构基础。 1998年，麦金农的研究小组第一次成功结晶了青链霉菌的一种钾离子通道，并用X射线晶体成像技术获得通道门闭合状态的高分辨结构。 2003年，为表彰他们在阐明细胞通过细胞膜通道蛋白质转运水分子以及盐份离子的研究中作出的重大贡献，皮特·阿格雷和罗德里克·麦金农分享了该年度诺贝尔化学奖。 近20年来的膜片钳技术、蛋白质化学和生物学技术已给离子通道的研究带来了巨大的革命性变化。 第二节 离子通道的分类及特点 一、离子通道的分类、共性和特点 离子通道（Ion channel）是细胞膜中的跨 膜蛋白质分子，具有选择性的允许适当电荷离子被动通过的亲水性微孔道。 离子通道一般具有相应闸门，且多处于关 闭状态。 离子通道按启闭闸门动因的不同主要分 为两类： （1）电压门控离子通道（voltage-gated ion channel） 门控（gating）：离子通道的开启和关闭过程称为门控。 该类通道因膜电位变化而开启或关闭，按最容易通过的离子命名； （2）化学门控离子通道（chemically- gated ion channel），由递质与通道上蛋白质分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名。 目前，公认的离子通道有钾离子通道、钠离 子通道、钙离子通道、氯离子通道等。 同种离子通道又存在不同亚型。 如钾离子通道包括ATP敏感性钾离子通道、 延迟外向型钾离子通道、暂时外向型钾离子 通道； 而钙离子通道又分为电压依赖性钙离子通道 和受体操纵性钙离子通道等。 他们均具共同特性：选择性，传导性，闸门 作用，化学和电压敏感性。 选择性：对某种离子通透有高度选择性。 如钠离子通道选择性的允许Na+通过，而钙 离子通道选择性通透Ca2+。 传导性：通道开放状态下通过该通道的 离子数目为传导；通过离子通道的离子 数与不能通过通道的离子数所携带电荷 的比例为传导性（gs）。 Is=gs(E-Es) gs=Is/(E-Es) Is：S离子移动穿过其选择性通道时所产生的电流。 gs：离子S的传导性。 E：离子跨膜转运时的电位。 Es：离子的电化学平衡电位 闸门作用：离子通道的闸门位于细胞膜内侧，他决定该通道允许离子通过该通道的能力。 闸门可为激活状态（激活闸门），也可为失活状态（失活闸门）。前者指受到刺激后通道的开放；后者指受到刺激后通道关闭。 化学和电压敏感性：开放和关闭状态的离子通道对化学递质或电压敏感性有不同，因而按照启闭闸门动因的不同分为前述两类。 二、离子通道的分子结构及特点 （一）钠离子通道（sodium channel） 选择性允许Na+跨膜通过。主要功能是维 持细胞