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神经生理学第三节 离子通道 发现 18世纪后半叶：Michel Adanson，莱顿瓶电容器和电鳗储存电的原理相同；Volta，鱼的电器官和电池有结构的相似性；Galvani，电流引起蛙腿的生物反应 19世纪晚期：Ernst Brucke在解释细胞膜的渗透性时第一次提出细胞膜包含通道或孔；William Bayliss提出离子是通过膜上充满水的通道进入细胞的。 1952年，Hodgkin和Huxley用电压钳技术测量了枪乌贼巨神经轴突的离子电流，首次提出了离子通道的概念 1976年，Erwin Neher和Bert Sakmann因发现细胞内离子通道并开创膜片钳技术而获得诺贝尔生理学奖 基本概念 定义：无机离子跨膜被动运输的通路，是整合在脂双层膜上的蛋白质围成的含有水分子的孔道 特性：离子选择性、门控特性 离子选择性 通道理论：离子通道根据分子筛原理选择可通透离子 载体理论：运输蛋白结合离子将其运输过膜——Bernard Katz和Ricardo Miledi测量神经肌肉接头处的离子流动速度是每秒钟一千万个离子 孔道理论：离子选择性地和孔壁上带电氨基酸形成较弱的化学，键抵消脱去水消耗的能量，在电化学力的驱动下通过孔 通道孔径大小 离子和通道蛋白之间特异的化学相互作用 门控特性 门控：离子通道不同状态之间的转换 分类： 一、电压门控离子通道——动作电位，closed resting state，open state，closed inactive state。膜电场引起通道蛋白带电片段的移动 二、配体门控离子通道——突触后电位。递质的结合引起通道蛋白化学自由能的改变 三、机械门控离子通道——膜的拉伸通过细胞骨架或脂质双分子层的拉力传递到通道蛋白 一、电压门控离子通道 1.钠离子通道 结构：三个亚基a、b1、b2 a亚基：domainⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ；跨膜片段S1、2、3、4、5、6 分类：Nav1.1-1.9 一、电压门控离子通道 2.钙离子通道 结构：四个亚基a1、b、g、a2d 一、电压门控离子通道 钙离子通道的命名及分类 Cav1：介导L型钙电流（long-lasting），高电压激活，分布于肌细胞 Cav2：介导N型（neuronal）——w-conotoxin GVIA，P/Q型（Purkinje cells）——w-Aga IVA，R型（resistant）钙电流 Cav3：介导T型钙电流（transient），低电压激活 一、电压门控离子通道 3.钾离子通道 a亚基类型：6TM1P、2TM1P、4TM2P，TM=transmembrane segment P=pore region 一、电压门控离子通道 4.氯离子通道 阳离子通道：Na+、Ca2+、K+、Mg2+ 阴离子通道：Cl- 作用：调节骨骼肌细胞膜的电兴奋性，构成静息电位的70-80% 二、配体门控离子通道 定义：在突触中将化学信号转换为电信号的膜蛋白 分类 抑制型：GABA受体、甘氨酸受体离子通道（氯离子运载，超极化） 兴奋型：乙酰胆碱受体、谷氨酸受体、五羟色胺受体（5-HT3）离子通道（钠离子运载，去极化） 二、配体门控离子通道 1.抑制型配体门控离子通道（配体门控氯离子通道） 结构：五聚体 类型： GABA受体氯离子通道：分布于大脑 甘氨酸受体氯离子通道：分布于脊髓、脑干、中脑、海马。 疾病：惊厥综合征 二、配体门控离子通道 2.兴奋型配体门控离子通道 1）N型ACh受体 结构 五聚体：两个a，一个b，一个g，一个d。单个亚基：四个疏水片段M1，M2，M3，M4 疾病：肌无力综合征，有机磷中毒，Alzheimer病，帕金森病，重症肌无力 二、配体门控离子通道 2.兴奋型配体门控离子通道 2）促离子型谷氨酸受体 结构：四聚体或五聚体。单个亚基：四个疏水片段M1、M2、M3、M4，M2组成通道 分类（药理学）：NMDA受体、AMPA受体、KA受体 功能：产生EPSC——AMPA受体介导快的突触传递，NMDA受体介导慢的突触传递 失常：兴奋性毒性——过多兴奋性突触传递对神经元的毒害作用 NMDA受体 分布：突触后膜（含量相对稳定） 功能：介导兴奋性突触传递中的慢成分，产生慢时程的EPSC 运载离子：Na+、K+、Ca2+ 激活方式：谷氨酸细胞膜的去极化（解除镁离子在静息电位下对通道的阻滞作用） AMPA受体 分布：大脑皮层、边缘系统和丘脑神经元的突触后膜（含量高度可变） 功能：介导快时程的EPSC，影响LTD 运载离子：Na+、K+ 激活方式：谷氨酸 GluR1~GluR4 二、配体门控离子通道 2.兴奋型配体门控离子通道 3）第三类五羟色胺受体（5-HT3=M受体） 功能：介导短暂的内向电流，引起快速去极化 运载离子