高密度脂蛋白心与血疾管病预防的前生今世.docVIP

高密度脂蛋白与心血管疾病预防的前生今世 最近 The Lancet 杂志开辟专栏对 HDL（HDL-C）与心血管疾病相关性的起源、进展及前景进行了详细阐述。以下为文章概述，与读者分享。 前言 高密度脂蛋白（HDL）含有的胆固醇（HDL-C）与冠心病风险呈反比，是预测心血管疾病风险的关键因素。尽管 HDL 具有预防动脉粥样硬化作用，但是研究者尚不了解 HDL 与动脉粥样硬化的因果关系。而人类遗传学及相关临床试验的失败经历加剧了人们的疑惑。 尽管如此，诸如胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂等升高 HDL-C 浓度的药物已经进入了后期临床开发阶段，而包括胆固醇逆转运等促 HDL 功能的治疗方案也进入了早期临床研究阶段。 起源 20 世纪 60 年代，研究者通过超速离心法第一次分离出 HDL，并对描述了其性质。后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研究中测量 HDL（HDL-C）胆固醇含量从而分析 HDL-C 与冠心病相关性，这很大程度归功于含 apoB 脂蛋白沉淀技术方面的进步。 弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）是第一个给出 HDL-C 与冠心病关系令人信服证据的临床试验。这些观察性研究数据成为了著名 “好胆固醇 HDL”理论的基石，并促使临床治疗开始关注 HDL，倾向于升 HDL-C 治疗。 HDL 动脉粥样硬化保护作用最早于 20 世纪 80 年代至 90 年代由一系列动物实验数据得出。这些临床前数据与流行病学数据一致，强化了 HDL 心血管保护假说，使 HDL 成为动脉粥样硬化治疗新方案的明星靶点。 与此同时，人们在血浆 HDL-C 浓度分子及生理调控机制方面有重大突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但可能尚不完整的 HDL 代谢途径。 1.HDL 合成及成熟步骤如下： （1）HDL 起源于肝脏及小肠，两者可合成分泌 apoA-Ⅰ。 apoA-Ⅰ经过短暂的脂质结合蛋白阶段，继而与胆固醇磷脂转运体 ABCA1（ATP 结合盒 A1）结合，后获取脂质形成幼稚 HDL，其中 ABCA1 主要由干细胞及肠细胞分泌。 （2）HDL 进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正是这一环节使 HDL 与甘油三酯呈负相关。 （3）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）作用于 HDL 的胆固醇，生成胆固醇酯，胆固醇酯是成熟 HDL 颗粒的核心成分。 2. 两条主要的 HDL 胆固醇酯代谢通路，及一个次要通路，如下： （1）由肝脏组织或生成类固醇组织经 HDL 清道夫受体 B1（SR-BⅠ）直接摄取。SR-BⅠ具有选择性，胆固醇酯代谢后，apoA-Ⅰ解离、循环再利用。 （2）经血浆 CETP 运送至含 apoB 脂蛋白。CETP 不仅剥离 HDL 颗粒胆固醇酯成分，也促使 HDL 富含甘油三酸脂。经 CETP 处理后 HDL 易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分解修饰，进而形成较小 HDL 颗粒，易于快速分解代谢。 （3）次要通路位于肾脏，少量 apoA-Ⅰ在脂质结合蛋白阶段后经滤过作用入肾，并最终由近端小管细胞分解。 可以看出，HDL 代谢分解是一个庞大的网络系统，因此，血浆 HDL-C 浓度是众多步骤的共同作用结果，不应将其视为反向胆固醇转运的衡量指标。 部分医学及环境因素可影响体 HDL 代谢，如肥胖、2 型糖尿病、炎症及吸烟等可降低 HDL-C 浓度，而雌激素、甲状腺激素、运动锻炼及酒精摄入可升高 HDL-C。 衍生 虽然 HDL 假说受到了一定的挑战，但是其作为心血管疾病预测因素价值不可撼动，这也是本文要强调的一点。全球不同类型、数量众多的研究一致证明 HDL-C 是心血管事件独立预测因素，且预测效能较强。 在确诊心血管疾病患者的二级预防方面，研究者也提供强有力的证据证明 HDL-C 心血管事件预测作用。但是在他汀时代，接受他汀治疗患者的 HDL-C 与心血管事件的关系不甚清楚，且各研究结论出入较大。 但是 HDL-C 在心血管风险模型中保持不变的中心地位说明 HDL-C 作为独立心血管预测因素仍起到一定的作用。无论是 AHA/ACC 指南，还是欧洲指南都在其风险模型中肯定了 HDL-C 的风险预测重要地位。 有 关 HDL-C 相关分析物的其他检测方式也引发了人们的研究兴趣，而这些因素的预测能力能否超过 HDL-C 始终是研究热点。例如，许多研究比较了血浆 apoA-Ⅰ、HDL 亚组分 HDL2、HDL3、HDL 颗粒数量（HDL-P）等因素与 HDL-C 在心血管预测方面的效果。 纷争 HDL 假说面对两大挑战——来自人类基因研究的数据及随机对照试验结果。 1. 人类基因研究 在人类基因研究方面，研究者研究了诸多造成血浆 HDL-C 降低的遗传病，包括 apoA-Ⅰ、ABCA1 及 LCAT 等基因