9刘可夫癌症治疗的新靶位Hedgehog.ppt

刘可夫 Shh(Sonic hedgehog)是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白, ?因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。脊椎动物中至少有3个基因编码Hedgehog蛋白,即: Shh( Sonic hedgehog)、Ihh( Indian hedgehog)和Dhh( desert hedgehog)。而Shh是目前研究最多的一种Hedgehog蛋白,它对于四肢发育、牙髓生长以及消化道肿瘤的形成有着重要的作用 一.什么是hedgehog？ 二.Hedgehog对神经系统的影响 1.对神经系统发育的诱导作用; 在整个神经系统发育过程中,Hh信号通路都发挥着重要的作用。在胚胎早期神经管形成时,Shh由脊索和底板的中线细胞分泌,指导腹侧各种类型细胞的分化,比如诱导中脑和后脑腹侧的多巴胺能和五羟色胺能神经元的分化,脊髓运动神经元和少突胶质细胞的分化。缺乏Shh信号系统的人和大鼠出现前脑无裂畸形和独眼畸形,这是由于腹侧结构形成缺陷和前脑两叶没有分离的结果 在胚胎后期和出生后Shh主要表达在背侧脑组织,包括小脑、新皮质、顶盖等处,通过Shh-Gli通路调节神经前体细胞增生和细胞数量。具体机制是早期分化好的神经细胞分泌Shh,作用于远处的Gli+神经前体细胞使其增生,增生后的神经前体细胞分化为终末细胞,当终末细胞达到一定数量后,这些细胞分泌Shh就会减少,前体细胞的增生也减退,通过这种自我反馈的机制来调节个体发育中脑组织的大小和形状。 Hh信号通路简易模式 （1）小脑发育中Shh调节过程 B：激活状态 A：失活状态 （2）诱导胚胎中脑、菱脑节的发育 Shh信号通过两个跨膜蛋白Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)来向胞内传递信息。被Ptch1修饰的Smo的抑制作用被Shh释放出来,并可以通过Gli锌指转录因子使下游目标基因得到转录。 （3）诱导端脑的发育 端脑泡分化成大脑半球以及大脑皮质的特异化是前脑发育的关键阶段。在这一过程中Shh、Fgfs和转录因子Gli3的相互作用,其中Gli3的阻抑物Gli3R拮抗Shh信号,并下调数个Fgfs基因的表达 2.对神经系统肿瘤的形成的影响 部分人肝癌的发生是由于Hh通路失调所致。原癌基因Smo的过度表达(致癌性的激活)介导在肝癌发生中起关键作用的c-myc过度表达,Smo可作为肝细胞癌发生的预兆因子 三.展望 Shh信号途径不仅在正常胚胎的外胚层发育中起着重要调控作用,且与肿瘤的发生密切相关。对Shh信号调控机制的研究不仅是对胚胎发育的重要探索,也可帮助我们进一步了解发育与肿瘤的相关性。更好地了解这条信号途径的调节过程有望引导我们找到相关疾病靶向治疗的新靶点,从而发展这些难治性疾病的治疗新手段。 参考文献： 1.罗小军,孔宪炳,阎雄,周江山.Sonic Hedgehog信号通路 在肝细胞癌中的表达及意义.中国癌症杂志,2010.20(1) 2.王柯,车晓明. Hedgehog-Gli信号传导通路在脑肿瘤中的研究进展.复旦学报(医学版).2008.35(3) 3.张涛,唐晓平. Shh信号途径在神经系统发育及诱导肿瘤发生中的作用.国际神经病学神经外科学杂志.2009.36(1) 4.周昱男,胡波. Shh基因在胚胎发育过程中的调控作用.中国病理生理杂志.2008.24(6) 5. Qin Yang,Peng Xie, Sonic hedgehog signaling during nervous system development. NEURAL REGENERATION RESEARCH.2008.3(7) Hh与靶细胞膜上的受体Ptc结合(分为Ptc1和Ptc2两种,以前者多见),通过跨膜的蛋白质Smo激活细胞内的信号传导系统,引起胞浆内Gli转录因子活化，后者再进入细胞核内引起靶基因的转录，促进颗粒神经元前体细胞的增殖。 在缺乏hh配体情况下,Ptc具有抑制Smo的功能,而当hh和Ptc结合形成复合物后进入细胞内溶酶体降解,Smo的抑制被解除,该信号通路被激活,引起细胞内一系列的分子反应。 * hedgehog(Hh)信号通路在缺乏配体时,处于关闭状态,跨膜蛋白受体patched(Ptch,12次跨膜)抑制smoothened(Smo,一种7次跨膜的原癌蛋白)的活性,信号通路下游组分转录因子Gli与细胞质蛋白结合而不能进入细胞核,因此,Hh目标基因的转录活性受到抑制(图A)。当任意一种配体结合Ptch,Hh信号通路就被激活（图B） * Shh可诱导激活Gli2A和抑制Gli3转变为抑制因子。受到Shh的调控的Gli2A是Gli激活因子, Gli2A能不断诱导腹侧神经元沿中间向侧轴延伸,这一过程常发生于妊娠中期。在妊娠中期, Shh仍持续保持着对Gli