凝血酶原-疾病学术中心.ppt

新型抗凝药物研究展望 北京大学人民医院 李玉珍 抗凝药物的发展简史 30年代普通肝素进入临床应用 40年代华法林进入临床 80年代低分子肝素进入临床 理想抗凝药物的特点 Xa因子－理想的作用靶点 Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。 一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。 Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。 Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。 80年代磺达肝癸钠发现 2002年磺达肝癸钠进入临床 磺达肝癸钠 借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 －只抑制游离的Xa因子 皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(2–4.9% vs. 3–5.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比： 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008) 2004年希美加群进入临床 2008年达比加群 — 直接IIa抑制剂 达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似 达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 2008年利伐沙班进入临床 利伐沙班—直接Xa因子抑制剂 利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂 商品名：拜瑞妥（Xarelto?) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 利伐沙班具有可预测的药代动力学性质 生物利用度高 (10mg，接近100%) 快速起效（给药后2－4小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 7－11小时（≥60岁老年人：11－13小时） 与药物之间相互作用小 双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及P－gp的底物） 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受食物影响 无需凝血功能监测 利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究） 在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的 利伐沙班可以固定剂量给药 基于I、II期临床研究，利伐沙班在下列人群中无需调整剂量： 年龄( 研究范围：18–94 岁) 性别 体重 (研究范围 ：37–173 kg ) 轻－中度肾功能损害 (50–80 ml/min, 轻度损害; 30–49 ml/min, 中度损害) 轻度肝损 (Child–Pugh A) 利伐沙班能否与其他药物联用？ 下列药物全身应用时，不推荐同时给予利伐沙班： 吡咯类抗真菌药 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑 HIV蛋白酶抑制剂 拜瑞妥可与氟康唑谨慎地合并使用 拜瑞妥与下列药物联用，无有临床意义的相互作用： 乙酰水杨酸（500mg） 萘普生（500mg） 依诺肝素（40mg,单次） 地高辛 雷尼替丁 阿托伐他丁 氯吡格雷（300 mg负荷剂量，随后75 mg维持剂量） 克拉霉素（500mg, bid) 红霉素（500mg, tid) 利伐沙班RECORD III期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防 预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE） 的疗效： 利伐沙班安全性与依诺肝素相当 RECORD研究结果表明： 利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低 无利伐沙班导致肝脏损伤的证据 利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当 利伐沙班广泛的临床研发计划（全球将有超过6万例患者参与） 总结 传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择 临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物 利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点： 口服，一天一次 起效快速（给药后2－4小时达到血药浓度峰值） 固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％） 治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或