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第4节 临床药代动力学研究进展 群体药代动力学及其临床应用 手性药物的药代动力学研究 中药药代动力学研究 * * pass through the liver before general circulation undergo first-pass effect 临床药代动力学(Clinical Pharmacology Clinical Pharmacokinetics) 天津医科大学药理教研室 概 述 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展 体内药物浓度随时间变化的规律 药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。 概 述 第1节 概 述 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。 即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 重要意义 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案 第2节 药物的体内过程 吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 elimination 1、吸 收 指药物未经化学变化而进入血流的过程 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入→舌下→直肠→ 肌注→皮下→口服→皮肤 影响药物吸收的因素 1．胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收 2．胃排空速率 胃排空速率主要受内容物影响 3．首关效应 首关效应 （First Pass Effect） 药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。 2、分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。 药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系 血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障 3、代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。 药物被代谢后： ①多数可能转化为无活性物质； ②也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物； ③有时生成不同活性的代谢物； ④甚至有时可能生成有毒物质。 代谢过程并不等于解毒过程 药物的代谢影响因素 1．年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2．遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3．病理状态 4．药物诱导和抑制 许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。 ①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等 共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。 ②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等 药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。 4、排 泄 定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。 第3节 药代动力学基本原理 房室模型 速率过程 药代动力学参数及其意义 药代动力学参数计算 2、速率过程 又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。 通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。 一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。 特 点： 消除速率与血药浓度有关，属等比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示，时量曲线为直线 一级动力学消除时量曲线 零级速率过程 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。 特点：主动转运，饱和限速 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。 米－曼氏速率过程 定