化学生物学第十章+生物氧化幻灯片.pptVIP

1，UCP的蛋白质结构 已知的UCP包括UCP1?UCP2?UCP3?UCP4?BMCP1以及植物中的UCP等。 UCP1?UCP2和UCP3在结构上十分相似，均以二聚体形式存在于线粒体内膜?其单体分子含有三段约100个氨基酸的相似的结构域，每个结构域含两个跨膜蛋白螺旋，由位于基质中的环连接起来，重复区N端和C端位于线粒体内膜内侧，而且每个结构域含一段线粒体载体信号序列。 A folding diagram of UCP-1 from hamster BAT 2，UCP解偶联机制 电子传递链产生H+跨线粒体内膜的势能。在偶联状态下，势能驱使H+通过ATP合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为ATP的化学能；而H+也可通过UCP回到线粒体基质，即质子渗漏，此途径不与任何消耗能量的过程相偶联，能量以热能形势释放，减少了ATP合成。 自由脂肪酸可促进UCP1介导的H+运输，而嘌呤核苷酸可抑制UCP1活性。对于脂肪酸促进UCP1介导的H+运输的机制有两种假说。 UCP解偶联机制 第一种假说认为，UCP1运输的是H+，而脂肪酸为运输H+提供羧基。 第二种假说则认为，UCP1运输的是自由脂肪酸而不是H+，通过脂肪酸循环来运输H+。这一方面的机制还有待进一步研究? 3，UCP的生物学功能 UCP1可产生热能，减少ATP的合成，因此，UCP1在啮齿类动物中有产生热量以维持体温的重要作用。 此外，UCP1可控制ROS的产生，在肥胖和糖尿病中也有一定作用。对UCP2和UCP3的功能则存在较多争议，目前认为虽然UCP2和UCP3也能像UCP1一样有适应性产热功能，它们更主要在控制ROS产生和控制脂肪酸氧化中起作用，并且与肥胖和糖尿病的产生有密切关系。 介导适应性产热 适应性产热可由食物或温度变化诱导产生，其在控制能量稳态和体重中有重要作用?ucp1基因剔除的小鼠在寒冷中无法维持体温，所以UCP1也可介导任意食物诱导的产热。 UCP1所介导寒冷诱导的产热可分为短期和长期两种。短期反应一般在几分钟之内，而长期反应一般为几小时或几天。 Heat production in BAT in the framework of the overall body weight control system. 调节脂肪酸氧化 UCP2和UCP3与脂肪酸代谢有密切关系。β氧化增强时，ucp2和ucp3的mRNA水平升高。新生小鼠的骨骼肌直到哺乳期才产生UCP3；新生鼠没有内源性的脂肪储备，如果不让其哺乳，则不诱导UCP3产生，而如果此时喂养脂肪乳剂，则可显著诱导UCP3产生。 而UCP2和UCP3在脂肪酸代谢中可能起运输脂肪酸的作用。例如UCP3可能运输MTE 1产生的脂肪酸，UCP2和UCP3也可能是防止脂肪过度代谢引起的毒性。 UCP与肥胖 肥胖是指机体脂肪总量过多或局部含量过多，其发病机制与能量代谢有关，当能量摄入大于能量消耗即产生脂肪堆积，引起肥胖? 机体摄入的能量除有一部分以脂肪的形式储存外，大部分经能量释放?转移?利用的过程后以热能的形式散发或转变为用于体内各种化学反应的化学功?用于离子转运的转运功及骨骼肌对外界所做的机械功等形式? 在能量代谢的过程中除骨骼肌运动时所完成的机械功外，其余形式的功最后亦都转变为热能? 近年各国学者对UCP基因(主要是UCP2?3)与人类能量代谢(包括静息能量消耗?底物氧化?呼吸熵等)及肥胖临床表型?中间性状[体重指数(BMI)?脂肪含量?脂肪重量?瘦素等]进行了相关研究? 尽管各种族研究结果不尽一致，但主要的研究结果揭示人类UCP2?3基因可能通过调节能量消耗进而影响肥胖的发生? 然而，在中国人中尚未见到UCP基因与能量消耗关系的研究? UCP与减肥 肥胖是冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化、脂代谢紊乱等的主要危险因素。曾有人提出肥胖将成为21世纪人类健康的重要敌人之一。 因此寻找有效安全的减肥方法已成为医学上重要的课题，而新的减肥药物的研制和开发就成为一种必然。 目前有效的药物治疗仅停留在治疗时有效，一旦停药，体重又会不可避免地回升。随着对体脂调节的分子机制的深入了解，使各种针对不同的作用靶点的减肥药物不断涌现。 UCP活化剂 UCP-1可能参与啮齿类动物的体温和体重的调节，增加这种蛋白的表达或激活该蛋白的解偶联的氧化磷酸化会使能量转化成热能。 由于成人的棕色脂肪含量较低，故UCP-1的表达也较低，但UCP-2和UCP-3在成人组织中高度表达。该类药物可通过激活或增加UCP-2和UCP-3的表达，从而增加能量消耗或营养素的氧化率。 new mitochondrial uncoupling agents * 细胞色素 （简写为cyt. ）是含铁的电子传递体，辅基为铁卟啉的衍生物，铁