红霉素a.ppt

阿贝卡星 阿贝卡星在地贝卡星 的1位引入立体位阻，不易被钝化酶攻击。抗菌作用比阿米卡星强，且肾耳毒性低。 三、庆大霉素(Gentamicin) 1963年，从紫红小单胞菌中分离得到含多种组份的庆大霉素复合物。临床上庆大霉素是指含庆大霉素C1，C1α，C2的混合物。 庆大霉素的3’和4’位都没有羟基，所以，3’位不能被磷酸化，4’位不能连上核苷酸。 抗金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌的活性很高。它对假单胞菌和几种变形杆菌的极高活性特别重要。 西索米星和奈替米星 奈替米里的抗菌谱比庆大霉素宽，对庆大霉素抗性菌株也有活性。 第四节 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics) 大环内酯类结构特征：具有多羟基的14～16元环内酯，1～3个去氧氨基糖，至少在5位有一个糖苷基，在3位上常有第二个糖苷基。 16原子 AS=氨基糖； NS=中性糖 大环内酯类抗生素作用机理和抗菌谱 它们的作用机制为与核糖体50S亚基形成复合物而特异地抑制细菌的蛋白合成。 它们的抗菌谱与青霉素G类似，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌有高活性。另外，它们对军团菌、支原体和衣原体也有活性。 一、红霉素及其结构改造的衍生物 红霉素是使用最广泛的大环内酯类抗生素，于1952年从链霉菌erythreus的发酵物中分离得到，由红霉素A、B和C的混合物组成，其中最主要的、活性最高的组分是红霉素A，B活性低，毒性大，C的活性也很低。 红霉素A (Erythromycin A) 脱氧氨基糖 克拉定糖 红霉素的抗菌作用 红霉素对革兰氏阳性菌活性很高，用于链球菌和肺炎球菌引起的感染。 它对通常具有抗性的葡萄球菌活力较低，对某些革兰氏阴性菌具有活力，如奈瑟菌、嗜血杆菌和鲍特菌。 20世纪70年代后期，新发现红霉素及其衍生物对β－内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌、变杆杆菌以及一些棘手的新致病源如躬形体、螺旋体有特殊的治疗效果，是治疗军团病的首选药。还发现大环内酯的新药理活性，如抗寄生虫、抗病毒、抗肿瘤、酶抑制剂等，所以对大环内酯药再度重视。 红霉素缺点是抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期1~2h，对胃肠道有刺激，在酸中易分解失活。 红霉素化学性质不稳定，在酸性环境下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。 红霉素在酸性条件下不稳定的原因 红霉素通常可用于口服，但在酸性环境下易失活，这是导致它的口服吸收水平不稳定的主要因素，这种失活与9位羰基和6位羟基之间形成一个半缩酮环有关。 红霉素的酯和盐 R A C2H5OCO 红霉素碳酸乙酯 CH3(CH2)16CO 红霉素硬脂酸酯 C2H5CO C12H25SO3H 依托红霉素(无味红霉素) CH3CO CH3(CH2)16CO 醋硬脂红霉素 A 罗红霉素 在红霉素化学结构上进行结构改造，得到罗红霉素 。罗红霉素对酸稳定，口服吸收迅速，副作用小，具有最佳的治疗指数，多用于儿科。 阿奇霉素 阿奇霉素内酯环被插入一个氮原子而扩大了，使抗生素具有更强的活性，并对某些革兰氏阴性菌具有更高活力，还能拮抗衣原体。另外，它显示了更好的药物动力学特征，对肠胃的刺激更低些。 克拉霉素 克红霉素对胃肠道的刺激比红霉素低，对酸稳定，活性明显高于红霉素，且具有更长效的血液浓度，所以一天只需服用两次，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体活性比红霉素强2~4倍。 第二代大环内酯的构效关系 (1) 去氧糖胺尤其是氨基的修饰 导致产物失活，可能是因为这一基团与核糖体的结合有关。 (2)克拉定糖上C-3’’-OCH3和4’’-OH对抗菌活性影响较大。 (3)内酯环是活性所必需的。 (4)对内酯环9至12位的功能性修饰，如消除或置换羰基，可产生具有一定活性的产物。 去氧糖胺 (5)对内酯环6位和克拉定糖上C-4’’-OH烷基化可增强耐酸性。 二、麦迪霉素及其衍生物 由于核糖体RNA的变化(耐药菌株的23SrRNA被甲基化，即在核苷酸2058位置腺嘌呤碱基的N，N－二甲基化)引起对大环内酯类产生抗性的机制，低浓度的红霉素可诱导这一变化。细菌一旦被诱导，就可对所有的大环内酯类和林可霉素产生抗性。当基质中不含诱导物时，细菌就会回复到敏感状态。 16原子环大环内酯类不诱导这一类型的抗性，它们对某些抗红霉素的金黄色葡萄球菌有活性。这一事实显示，尽管它们的活力比14原子环大环内酯类要低，但仍有临床应用价值。 麦迪霉素 由链霉菌mycarofaciens产生的麦迪霉素，在于3位和4”位上引入酰基，亲脂性增加，提高加入细菌细胞的渗透