03耐药机制及监测20120525.pptxVIP

乙肝病毒耐药机制及博路定耐药数据模块 3耐药的定义（什么是耐药？） 耐药表现为乙肝病毒对抗病毒药物的敏感性下降 耐药是治疗的过程中病毒适应性变异导致的结果耐药的机制最适者生存复制突变是复制依赖的抗病毒药物的选择压力遗传多样性[准种]基因突变是病毒耐药的基础：达尔文原理基因突变“没有复制＝没有耐药”Professor Douglas D. Richman (2000) Hepatology 32:866乙肝病毒随机突变率两个主要因素 ………HBV 复制速度极高HBV 聚合酶保真度低，缺乏校对机制+每天产生1千亿个病毒颗粒每复制1万个碱基对产生1个错误结果：每天整个基因组上任何一个碱基位点都有产生突变的可能Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693Locarnini S. J Hepatology 2003; 39:S124–S132 Nowak MA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:4398–4402基因突变病毒株的三种结局Compromises replicationWild-typeNo effectMutationEnhances replicationDomingo E. Prog Drug Res 2003; 60:133–158Domingo E Holland JJ. Annu Rev Microbiol 1997; 51:151–178药物选择性压力下突变病毒株的变化No selective pressureExposure to antiviral drugAntiviral drug selectionMutantDrug-resistance mutant has a selectiveAdvantage but reduced fitness Compensatory mutations canRestore viral fitnessDomingo E. Prog Drug Res 2003; 60:133–158Domingo E Holland JJ. Annu Rev Microbiol 1997; 51:151–178核苷类似物抗病毒耐药相关术语术语定义病毒学突破在连续治疗中达到病毒学应答后血清HBV DNA自最低值上升1 log10 (10倍)病毒学反弹在连续治疗中达到病毒学应答后，血清HBV DNA上升10^5 copies/mL或超过治疗前的水平。生化学突破在连续治疗中达到复常后，ALT上升超过正常值上限。基因型耐药检测到的突变在体外研究中确认导致对正在治疗的核苷类药物耐药表型耐药检测到的突变降低对给予的核苷类药物治疗的敏感性(通过需要提高抑制浓度证实)的体外证实病毒学突破和反弹生化学突破和肝炎发作检测基因型耐药1 log101 x ULN基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹HBV DNA (log10 拷贝/毫升)ALT (IU/L)最低值抗病毒药物时间耐药的危害耐药对临床的影响耐药对后续治疗选择的影响耐药发生耐药突变株与免疫逃逸耐药增加后续治疗费用主要内容慢乙肝患者类型耐药后果代偿性良好 炎症复燃组织学进展和恶化HBeAg血清学转换减少 ALT正常和HBV DNA抑制减少肝硬化因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为LVD耐药株的持续感染造成 增加肝炎复燃增加失代偿的危险肝移植 移植失败和死亡Fung S and Lok A. Antivir Ther 2004; 9:1013–1026.乙肝病毒耐药的临床危害25安慰剂（n = 215）21%M204I/V 突变（n = 209, 49%）20野生型（n = 221）1513%疾病进展的患者比例（%）105%50061218243036随机抽样后的时间（月）Adapted from Liaw. Semin Liver Dis 2005; 25:40–47; Liaw et al. N Eng J Med 2004; 351:1521–1531拉米夫定耐药突变导致治疗疗效下降和患者预后差耐药对临床的影响耐药对后续治疗选择的影响耐药发生耐药突变株与免疫逃逸耐药增加后续治疗费用主要内容拉米夫定耐药造成“难治性”患者群阿德福韦治疗48周在核苷初治患者（n=38）及拉米夫定耐药(n=57)患者中的应答及耐药拉米夫定耐药患者核苷初治患者1000.18060HBV DNA下降 (log10 copies/ml)阿德福韦耐药率* (%) 40118%20-2.3910/570/380-4.04拉米夫定耐药患者核苷初治患者10*N236T or A181T/Vp = 0.01Lee Y-S et al. Hepatology 2006; 43:1385-91