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置信区间法用于线性药代动力学特征评价 赵明 杨劲 化药临床二部 1、前言新药研发中药代动力学研究是研发的重要内容，阐明药物剂量-暴露水平的相互关系，对于制定合理给药方案、预测临床效应具有重大的指导意义和参考价值，是否具有线性药代动力学特征已经成为药物成药性判断关键指标之一。因此，系统进行全面的药代动力学研究，对药物是否具有线性动力学特征做出准确判断，是临床前药代和早期人体药代动力学研究的核心，也是是否进行及如何进行后期的探索性临床治疗研究和确证性临床治疗研究的基础。线性药代动力学的本质是剂量增加n倍，是否相应的药动学参数AUC、Cmax也增加n倍，给药剂量-体内暴露水平是否具有等比例增加的特征。如果给药剂量-体内暴露水平具有线性动力学特征，则后期研究中的剂量设计、结果解释、有效性及安全性分析等相对比较简单。如果给药剂量-体内暴露水平不具有线性动力学特征，则情况比较复杂。常见的给药剂量-体内暴露水平不具有线性动力学特征分为两种情况：①剂量增加，AUC大幅度增加，往往是由于消除饱和造成的。②剂量增加，AUC增加有限，这往往发生在非静脉给药，药物存在吸收饱和现象。这两种情况下，线性改变给药剂量，要么容易发生不良反应，要么效应没有随着预期增加。阐明药物剂量-暴露水平的相互关系，对于制定合理给药方案、预测临床效应具有重大的指导意义和参考价值。剂量与AUC的关系见下图（图1）。图1、剂量与AUC关系示意图评价给药剂量-体内暴露水平线性动力学特征的传统方法是：将各剂量组的药动学参数取平均值后，以平均值对给药剂量进行线性回归分析。以相关系数（r）作为评价指标，r越接近于1，线性越好。图2、传统方法评价给药剂量-体内暴露水平线性动力学特征该方法主要有三个缺点：①r反映的是X和Y的相关程度，而不是Y对X的依赖程度，前者为相关性分析，后者为回归分析。②r越接近于1，线性越好，但是什么时候可以认为不具有线性动力学特征？临界值为多少？没有准确的、规范的判断标准。③忽略了个体间药动学参数的变异，即使平均值表明药物的给药剂量-体内暴露水平符合线性动力学特征，如果个体间变异很大，依然难以预测剂量改变后个体患者的体内药物暴露水平。图2中，同样是线性高度相关，但是很明显两条直线情况不一样。下面的一条线剂量增加4倍，暴露水平并没有随着剂量同步增加4倍，只有3倍，仅仅是相关有统计学意义，但不符合线性动力学特征。这种情况有可能是由于吸收饱和限速造成的。基于传统方法在理论上的缺陷，目前有两大类方法进行线性动力学特征的判断。①采用假设检验的方法。该类方法有非常多的具体算法，比较常见的是将每个受试者的药动学参数(AUC、Cmax)进行剂量标准化处理后再进行方差分析。②基于置信区间的线性动力学特征判断方法。基本原理是：认为药动学参数(y：AUC、Cmax)和剂量间存在指数曲线关系。y=αDoseβ上式进行对数转换，再标准化转换，就成如下线性关系：如果β=1则具有完美的线性动力学特征，但是还需要同时考虑个体间/个体内的变异。对β进一步进行置信区间分析，就可以用于线性动力学特征的评判。对比以上两类方法，第一类方法只能得到得到结论是否具有线性动力学特征，不能提供随着剂量增加，药物线性动力学特征偏移的程度。第二类方法目前已经得到比较广泛的接受[1,2]。下面介绍其具体计算过程。2、方法以下是文中所用代号的涵义：H：最高给药剂量；L：最低给药剂量；r=H/L；θH：结合统计学和专业知识给出的置信区间上限；θL：结合统计学和专业知识给出的置信区间下限；PK：药动学参数值；D：给药剂量。理想状态下，线性回归方程的斜率为1。可以结合临床需求、统计学、量效曲线和/或量毒曲线等，确定一个经验性的平均值为1的斜率波动范围，即判断区间。然后根据试验数据计算药动学参数并与给药剂量进行线性回归，回归方程可表示如下：（1）当斜率β的(1－α)％置信区间完全落在判断区间内时，可以认为药动学参数与给药剂量线性相关。具体计算流程如下：①由于药动学参数一般符合对数正态分布，需先进行自然对数转化。②将得到的自然对数值标准化。因为各种参数的量纲不一致，只有进行标准化后才能使理想回归直线的斜率为1。数值标准化的方法如下[2]：（2）即各组中每一个值都减去该组的平均值，然后再除以该组的标准差，即所谓的标准差标准化转换。2.1、 按以下方法计算斜率的(1－α)％置信区间[3]：（3）（4）（5）n为样本量，b为由样本拟和的回归曲线的斜率，α为显著性水平，ν为自由度，ν＝n－2。很明显，置信区间的宽度不但取决于试验的变异，还取决于样本例数。2.2、按以下公式计算判断区间：（6）判断界值的确定，目前通常对于AUC，θL=0.8，θH＝1.25；对于