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帕金森病的研究进展 摘要:帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种中枢性神经系统疾病。本文从PD发病率、临床表现、病理学改变、发病机理及治疗等几方面出发,讨论了帕金森病的研究进展,提出改善症以及神经保护作用的治疗方法是今后研究的方向。 关键词:帕金森病;震颤麻痹;黑质致密部;多巴胺。 帕金森病(Parkinsons disease,PD)是人类常见的中枢性神经退行性疾病之一,发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimers Dis-ease)。据报道,65岁以上人群中帕金森病的发病率为1%,45岁以上人群中发病率为0.4%[1],平均发病年龄是55岁[2]。由于帕金森病的病因尚不明确,目前所有针对帕金森病的治疗都是控制症状,尚不能根治。所以从分子水平探讨帕金森病的发病机制,以探讨其治疗方法十分必要。 1帕金森病的病理、病因 PD状态下,黑质致密部(substantia nigra pars compact,SNc)中多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性,进而导致纹状体中DA水平降低,进一步引起整个基底神经节环路功能的改变[3]。黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的“路易小体”。纹状体内D1和D2受体出现超敏现象,且密度增加[4]。蓝斑(Locus ceruleus,LC)中去甲肾上腺素(noradrena-line,NA)能神经元的大量丧失,导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少。PD患者脑中壳核、苍白球等组织中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量也减少。 关于PD的发病机制有如下几种假说:氧化应激　反应性氧分子极不稳定,具有很强的毒性,易与细胞的一些组成成分相结合而将其氧化[5]。研究发现,PD患者黑质中有大量的脂质过氧化反应和DNA被氧化损害后所形成的产物[6],因此推测这个过程在PD状态下可能是增强的。谷氨酸毒性　谷氨酸在PD等慢性神经系统损伤性疾病中发挥间接毒性作用,这就是“间接兴奋性毒性假说”。根据此假说,如果细胞不能维持正常的膜电位,则易遭受兴奋性毒性损伤[7]。实验证明,不管是在体还是离体情况下,阻断线粒体呼吸链都会引起兴奋性毒性损伤。已有报道显示,PD患者SNc神经元的线粒体确实存在异常。线粒体功能缺陷　具有毒性的1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPPT)可用于制备PD模型。它可与线粒体传递链复合体Ⅰ结合而阻断线粒体的呼吸,也可被转运至血小板,抑制复合体Ⅰ[8]。在PD患者的黑质中发现复合体Ⅰ的活性显著降低[9]。细胞凋亡　PD大鼠SNc发现凋亡的细胞核,这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用所诱发[10]。细胞培养发现,线粒体复合体Ⅰ抑制剂可诱发凋亡,而PD患者恰恰缺乏线粒体复合体Ⅰ[9]。所以,有人推测PD患者黑质神经元的线粒体复合体Ⅰ活动减少可能使SNc细胞更易出现凋亡。遗传因素　在意大利、希腊和德国的几个家族聚集性PD病患者体内发现4号染色体上α-共核蛋白基因发生突变,但是在占绝大多数的散发的PD患者中并未发现该基因突变现象。因此遗传因素在PD发病中的作用需进一步研究。 2 分子学研究 大脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路,最重要的一条通路为黑质-纹状体通路。该通路中,位于黑质致密部的多巴胺神经元在正常时自血流摄入左旋酪氨酸,经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA),再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为多巴胺,多巴胺通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,黑质中多巴胺最后被神经元的内单胺氧化酶(MAO)、胶质细胞内的儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)分解成高香草酸(HVA)。多巴胺转运蛋白(DAT)是定位于多巴胺能神经末梢细胞膜上突触前膜的单胺类特异转运蛋白,它的功能是将突触间隙的多巴胺运回突触前膜,是控制脑内多巴胺水平的关键因素[11]。 蛋白质二硫键异构酶(PDI)是一种分子伴侣,它在细胞压力存在的条件下与蛋白正确折叠相关。蛋白结构决定功能。基因缺陷和暴露于自由基或其他细胞压力下能够令蛋白结构发生细微变化,进而导致蛋白错误折叠。如果折叠错误的蛋白未能及时修复或被清除,这些蛋白将会在细胞中积累并导致细胞机能异常。蛋白折叠途径和错误折叠蛋白降解途径的缺陷都会引起错误折叠蛋白的细胞积累。错误蛋白的细胞积累是包括神经退行性疾病在内多种疾病的共同致病机理。正常情况下,为应答细胞压力所致的错误折叠蛋白的积累,机体会提高细胞PDI水平。作为分子伴侣,PDI帮助蛋白正确折叠组装和重排分子内/间化学键以重新折叠,形成功能正常的蛋白。 研究发现,在帕金森病患者体内,自由基特别,是一氧化氮(NO)的过量表达会通过S-亚硝基化反应破坏PDI,改变PDI蛋白结构