第三十五章肾上腺皮质激素类药..docVIP

第三十五章 肾上腺皮质激素类药 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 肾上腺皮质激素按其生理作用可分为糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）和盐皮质激素(mineralocorticoids)两大类。GCs在大剂量时所呈现的抗炎和免疫抑制效应是其发挥治疗作用的主要药理学基础；而它对物质代谢的影响则是其不良反应和并发症的主要原因。应用GCs必须严格掌握适应证。此外，若用于治疗感染性疾病必须与大剂量有效抗菌药物联合使用。 (一) GCs的药理作用及其机制 1．对代谢的影响 ①蛋白质代谢：加速蛋白质分解代谢，增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量，造成负氮平衡；大剂量还能抑制蛋白质合成；②糖代谢： 减少葡萄糖的利用，促进糖原异生，增加肝、肌糖原含量，升高血糖；③脂质代谢：长期大剂量使用可促使皮下脂肪分解、重新分布，形成向心性肥胖；④核酸代谢：可诱导某种特殊的mRNA合成，表达出抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢抑制，分解代谢增强；⑤水和电解质代谢：影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。 2．允许作用 对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用（Permissive action）。 3．抗炎作用及机制 在急性炎症初期，抑制毛细血管通透性、白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎性介质的释放，从而减轻渗出及局部水肿；在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生及胶原蛋白的合成，防止粘连及瘢痕形成。 抗炎机制： （1）基因效应：是GCs发挥作用的基本机制。热休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）可与GC受体（GR）结合，使受体处于失活状态。一旦GC进入细胞与GR结合使GR构象发生改变，则HSP与GRα分离，且GR发生磷酸化，转变为活性态。活化的GC-GR复合物快速地转位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子（promoter）序列的GCs反应元件（GRE）或负性GCs反应元件（nGRE）相结合，影响基因转录，相应地引起转录增加或减少，改变介质相关蛋白的水平，进而对炎症细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。具体表现如下：①诱生炎症抑制蛋白脂皮素l；抑制诱生型NO合成酶和环氧化酶2；②抑制细胞因子及粘附分子的表达；③诱导炎细胞的凋亡。 （2）快速效应：是GCs发挥作用的另一重要机制。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。其主要特点表现为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感。 4．抑制免疫与抗过敏作用 （1）对免疫系统的抑制作用：随动物种属不同而有明显差异。大鼠、小鼠、家兔等较敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。GCs能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集从而抑制皮肤迟发性过敏反应。其机制与①诱导淋巴细胞DNA降解；②影响淋巴细胞的物质代谢；③诱导淋巴细胞凋亡；④抑制核转录因子NF-κB活性。 （2）抗过敏作用：能减少过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状。 5．抗休克作用 常用于严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其机理为：（1）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor, MDF）的形成。（2）抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；（3）提高机体对细菌内毒素的耐受力；（4）兴奋心脏、加强心脏收缩力和扩张痉挛收缩的血管。 6．其他作用 （1）退热作用：用于严重的中毒型感染及晚期癌肿的发热，常具有迅速而良好的退热作用。 （2）中枢神经系统：可使中枢的兴奋性提高，偶可诱发精神失常; 大剂量可致儿童惊厥。 （3）血液与造血系统：大剂量可使血小板、红细胞及中性白细胞数增多；但却降低中性白细胞功能。此外，可使血液中淋巴细胞减少，但存在明显的动物种属差异。 （4）骨骼：大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨样畸形。 (二) GCs的临床应用 1．严重感染或炎症 （1）主要用于中毒型感染或同时伴有休克的严重急性感染者：其目的在于迅速消除机体的过度炎症反应，减轻症状，以防止心、脑等重要器官的严重损害，争取时间以利于抗菌药物控制感染。宜在有效、足量抗菌药物治疗感染的前提下，给予GCs进行辅助治疗。病毒性感染一般不用GCs。但其对流行性腮腺炎、严重传染性肝炎、乙型脑炎和麻疹等，也有缓解症状作用。 对于多种结核病的急性期，尤其是以渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎等，在早期应用抗结核药物治疗的同时辅以短程GCs，可迅速退热、减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中纤维增生及粘连的发生。 （2）防止某些炎症的后遗症：应用GCs可减