第六章C 细胞通讯与信号转导幻灯片.pptVIP

6.3.3 酶连受体介导的信号转导 一、 特点： ◆不需要信号偶联蛋白(G-蛋白), 而是通过受体自身的酶活性或受体与酶耦联来完成信号跨膜转换； ◆该通路对信号的反应比较慢(通常要几小时)，并且需要许多细胞内的转换步骤； ◆通常与细胞分裂相关。 二、酶连受体的种类 ◆ 受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase)； ◆受体丝氨酸/苏氨酸激酶(Receptor serine/threonine kinase)。 ◆受体酪氨酸磷酸酯酶(Receptor of tyrosine phophatase); ◆受体鸟苷环化酶(Receptor guanylyl cyclase)； ◆酪氨酸蛋白激酶联系的受体(tyrosine kinase-linked receptors) 三、酶偶联受体与内源酶促活性受体 ◆酶耦联受体： 胞内结构域并没有催化活性,受体与酶是两种不同的蛋白。信号分子与受体结合后，使两个单体形成二聚体，然后，每个受体单体结合一个酶，并将之激活。如酪氨酸蛋白激酶联系的受体。 ◆内源酶促活性受体： 胞内结构域具有催化活性,受体与酶是同一种蛋白。信号分子与受体结合后，激活受体细胞内结构域中的酶活性。如受体丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷酸酯酶、受体鸟苷酸环化酶、 受体酪氨酸激酶。 四、 受体酪氨酸激酶（RTKs）及RTK-Ras蛋白信号通路 ◆ 受体酪氨酸激酶，简称RTK，具有酪氨酸激酶活性的受体，又称酪氨酸蛋白激酶受体； ◆ RTKs主要功能是控制细胞生长、分化。 ◆结构： 跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域 ◆胞外信号分子类型： ●多种生长因子 ●胰岛素 (insulin) ?受体酪氨酸激酶的激活 ◆配体与受体 受体二聚化 激活受体酪氨酸激酶活性 受体的自磷酸化 ?受体酪氨酸激酶激活后启动胞内信号传递机制 ◆受体磷酸化的酪氨酸部位与细胞内含有SH2、SH3结构域的结合蛋白或信号蛋白的结合，导致二聚体受体的细胞内结构域装配成一个信号传导复合物，由此启动信号转导。目前研究认为可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受体结合后被激活。 ◆细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集群，产生不同的效应。 ◆研究发现该信号途径通常作用于细胞核，并与癌症的发生有关。 ?激活后的RTK所结合的带有SH2和SH3结构域的结合蛋白或信号蛋白 接头蛋白 信号通路中有关的酶 ? Ras蛋白 ◆ 一种单体GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，分布于质膜胞质一侧，是RTK-Ras蛋白信号通路中的分子开关； ◆ 结合GTP时为活化态，结合GDP时为失活态； ◆ 从失活态到活化态的转变需要鸟苷酸交换因子（GRF）参与； ◆ 从活化态到失活态的转变需要GTP酶活化蛋白（GAP）的促进； ?活化的RTK激活Ras蛋白的机制 ——以生长因子受体为例 ◆ Ras的活化对诱导不同类型细胞的分化或增殖是充分必要的。 ◆ 30%的人类恶性肿瘤的发生与ras基因突变有关，突变的Ras蛋白被永远“锁定”在活化状态，导致赘生性细胞增殖。 ? RTK-Ras蛋白信号通路 胞外信号分子→RTK活化→接头蛋白→ GEF(鸟苷酸交换因子，即Ras激活蛋白）→Ras激活→Raf（MAPKKK）活化→MAPKK(MEK)活化→MAPK活化→进入细胞核→其它激酶/基因调控蛋白（转录因子）磷酸化修饰→基因表达。 ? RTK-Ras信号通路具有广泛的功能。 6.3.4 细胞信号的整合与控制 一、细胞对信号的整合 细胞信号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。 细胞的反应依赖于靶细胞对多种信号的整合能力及控制信号起作用的有效性。 （一）细胞对信号的反应表现出发散性或收敛性特征 细胞对特定胞外信号产生多样性反应的机制 ⒈ 利用信号的强度和持续时间的长短控制细胞反应的性质；（例：NGF与EGF比较） ⒉ 由于不同细胞中存在不同的转录因子，即使受体相同，其下游通路也是不同的，即RTK通路下游具有细胞特异性；（例： EGF受体） ⒊ 整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。 （二）蛋白激酶的网络整合信息 思考题： 教材 p261 * * Tyrosine kinase-linked receptor 酪氨酸蛋白激酶联系的受体 Receptors with intrinsic enzymatic activity a:受体鸟苷酸环化酶 b:受体酪氨酸磷酸酯酶 c:受体丝氨酸/苏氨酸激酶 d:受体酪氨酸激酶 受体酪氨酸激酶的结构 Ras蛋