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NK cell 的发育，活化及功能机制研究 摘要：NK cell是人体免疫系统中及其重要的组成部分，一般认为直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境。其中γc家族细胞因子，RAG-1等起着比较重要的作用。NK cell的免疫激活则受一些免疫因子的作用，其中CD2，CD3，及细胞毒素识别系统起着十分重要的作用。NK细胞一般通过其自然的杀伤活性，ADCC及分泌细胞因子来发挥其功能。 关键词：NK cell 细胞因子 细胞受体 发育 活化 功能 NK cell NK cell 是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。它不表达典型的抗原识别受体(如TCR和BCR)，在通常状况下只存在于外周血、脾脏和骨髓中，但在趋化因子的作用下可游走到炎症部位发挥作用。NK细胞通过其细胞毒活性和产生的细胞因子或表达TNF超家族配体，在机体抗感染、抗肿瘤、免疫调节和造血调控等方面发挥重要的功能，是先天免疫中的一类十分重要的淋巴细胞。此外，NK细胞还是一种重要的免疫调节细胞，可以通过分泌多种细胞因子如GM-CSF、IFN-γ、TNF-α等调节天然和获得性免疫应答，也可以通过细胞间的接触来活化或抑制其他免疫细胞。 NK cell的发育机制 NK cell目前认为NK细胞的发育和成熟主要依赖于骨髓微环境，是一个极其复杂的生理过程，受到一系列细胞因子的调控，其中IL-2和IL-15是最重要的两个细胞因子。lL-2和IL-15共用IL-2受体βγ亚单位，激活相同的信号通路，都能诱导CD34~+造血干细胞分化为CD56~+NK细胞。CD56~+NK细胞分为两种：1，CD56~(bright)细胞，分裂能力较强相当于调节性的细胞，用于控制细胞数量。2，CD56~(dim)NK细胞，用来发挥作用，可能是由上一细胞发育而来，相当于效应细胞。近年来研究发现：。IL-15可以促进CD56~(bright)和CD56~(dim)NK细胞的增殖，并维持其长期存活。IL-2对脐血NK细胞只在早期表现促增殖作用，且对CD56~(bright)NK细胞的作用强于CD56~(dim)NK细胞。而且无论是IL-2还是IL-15培养，抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL在CD56~(bright)NK上的表达都高于CD56~(dim)NK细胞。 此外，最近研究表明，在个体发生学对NK cell的研究发现RAG-1可能对NK cell的发育起着一定的作用。新生的ＮＫcells以不成熟的CD27+/CD11Blo cells在骨髓，脾和肺中存在，而成熟的CD27lo/CD11B+ cells第一次出现是在３周后，而完全成熟是在８周后。然而，事实上，肝脏的ＮＫcells只需２周就可以完全成熟。骨髓和脾中由于缺少新生的RAG-1-/-　而积累前导ＮＫcells小集团，而肝脏中的RAG-1-/-　处于正常的水平。由此可见，肝脏是骨髓之外的小血库，RAG-1则有可能对ＮＫcells的发育起着十分重要的作用。 ＮＫcells的活化机制 NK细胞的活化受到活化性与抑制性受体的共同调控,由于识别机制的多样化,近年来,NK细胞表面活化性受体得到了人们的广泛关注。 NK细胞表面有许多受体感应器，这些受体分为“激活”和“抑制”两种。当它在人体内捕获一个可疑细胞后，两种受体将传回不同的信号，如果是病变细胞，“激活”信号大大增强，免疫细胞的“杀手本能”将被激活，从而杀死病变细胞；反之，如果捕获的是一个健康细胞，“抑制”信号将占主导地位，该细胞将会被释放。最终生物学效应取决于抑制型和活化型受体群的相互竞争、相互拮抗的“净”作用，对靶细胞的靶向杀伤作用依赖于其表面的活化型受体与靶细胞上相应的配体间的相互结合。 对于Nk 细胞的具体活法机制，受那些受体的影响，目前还不是完全清楚，已经知道的大约有数十种。一般认为膜表面的CD2、CD3分子和多种细胞因子在此过程中起着极其重要的作用。这里就简单介绍几种。 １．活化因子 ： 1） 通过CD2分子　 CD2与CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK细胞，CD3ζ链发生酪氨酸磷酸化 如：CD226分子 CD226分子是NK细胞表面活化性受体，在NK细胞的活化并杀伤肿瘤细胞等生物学过程中发挥了重要作用,并与多种疾病的发生密切相关。,CD226胞外结构域可以识别并结合肿瘤细胞表面配体,单独的ECD1蛋白即可有效与靶细胞结合。CD226胞外结构域重组蛋白的加入可以有效阻断NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。重组蛋白对杀伤的阻断主要是通过阻断NK细胞与靶细胞的结合实现的,提示CD226在NK细胞对靶细胞的识别中可能发挥了粘附分子的作用。除粘附作用外,CD226传递的活化信号对NK细胞的活