XPD基因单核苷酸多态与肿瘤遗传易感性的研究进展.docVIP

XPD基因单核苷酸多态与肿瘤遗传易感性的研究进展 　　恶性肿瘤是严重危害人类健康的公共卫生问题，其发生发展是遗传和环境因素综合作用的结果。目前已发现人类细胞存在五种DNA修复途径：核苷酸切除修复 （Nucleotide Excision Repair， NER）、碱基切除修复 （Base Excision Repair， BER）、同源重组 （homologous recombination，HR）、非同源末端链接 （non-Homologous end-joining，NHEJR） 和错配修复 （Mismatch Repair， MMR） 。 其中NER是最多面性的，主要分为两个途径：全基因组修复 （Global genome repair，GGR） 和转录耦联修复 （Transcription-coupled repair，TCR），主要修复由环境因素作用所产生的加合物为主。动物实验和大量分子流行病学证据表明NER修复蛋白的缺陷与人类各系统肿瘤的发生密切相关联[1]。 　　NER修复途径十分复杂，有将近30个蛋白参与其中[2]。其过程可分为：①hHR23B、XPA、XPC复合体与XPE共同识别损伤位点；②XPB与XPD解开受损DNA的双链结构；③XPG与XPF切除受损DNA位点后，以未受损单链为模板重新合成新的DNA完成修复 [3]。 　　本文通过近年来发表的相关文献，对NER系统基因XPD单核苷酸多态与肿瘤的遗传易感性进行了综述。 　　1 XPD基因生物学特征及功能 　　XPD位于人类染色体19q13.3，长约54.3kb，转录产物大小为2283bp，由760个核苷酸组成，其中42～49位为ATP结合位点；682～695位为潜在的核定位信号。XPD基因包含23个外显子，所有的内含子在结合位点均具一致的GT/AG序列，在该基因上有135个SNPs。XPD是一种进化保守的ATP依赖的DNA解旋酶，是核苷酸切除修复途径中的重要一环，涉及核苷酸切除修复和碱基转录，它是Ⅱ型转录因子H （TFⅡH） 复合体的重要组成部分，一方面参与NER，另一方面还参与转录。大约2/3基因突变位于XPD蛋白的C-末端，而C-末端是与p44的结合区，它们共同构成TFⅡH 复合物[4]。 　　2 XPD基因单核苷酸多态与肺癌遗传易感性 　　目前，肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一。有研究发现XPD基因的rs1799793和rs13181这两个位点的单核苷酸多态性与肺癌发生密切相关[5]；同样，Zhan等[6]的Meta分析结果也显示XPD基因的Lys751Gln和Asp312Asn多态性与肺癌发病风险相关，其中Lys751Gln基因型的C等位基因会增加欧美人中吸烟者患肺癌的风险，而Asp312Asn基因型的A等位基因则会增加亚洲人中吸烟者的患病风险；王芳等[7]研究发现XPD基因多态可影响焦炉工DNA损伤水平，但是与肺癌易感性无关联；卢火?绲?[8]的研究显示XPD751Lys/Lys基因型个体中，吸烟患者更容易罹患肺癌。 　　3 XPD基因单核苷酸多态与结直肠癌遗传易感性 　　结直肠癌 （colorectal cancer， CRC） 是世界上常见的恶性肿瘤之一，每年死亡人数达到60万，以新西兰、欧洲及北美等发达国家发病率最高，是非洲及亚洲中部等发展中国家的2～5倍[9]。尽管我国结直肠癌发病率相对较低，但近几年也有明显上升趋势。结直肠癌的发病机制尚未明确，大量的流行病研究结果认为结直肠癌的发生发展与吸烟、酒精、肥胖等危险因素呈正相关。于兆亚等[10]研究显示XPD751基因突变型个体可增加罹患结直肠癌的风险。目前，国内关于XPD Lys751 Gln基因多态性与结直肠癌易感性的研究较多，但研究结果不尽相同，且样本量小，有待进一步验证。 　　4 小结 　　综上所述，XPD基因单核苷酸多态与肿瘤遗传易感性关系的研究，应深入评价基因型-表型相关性和基因-基因、基因-环境的交互作用，从而阐明疾病发生的分子遗传学机制，研究和确定与各种疾病易感性相关的危险基因型，将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体，同时估计人群发病风险，从而采取有效干预措施，预防肿瘤的发生，对疾病的早期诊断和早期治疗将具有重要意义。 　　参考文献： 　　[1]Spencer DM， Bilardi RA， Koch TH， et al. DNA repair in response to anthracyclin-DNA adducts： a role both homologous recombination and nucleotide excision repair[J].Mutation Research，2008， 639 （1-2）：