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3―甲基氨基―1―芳基丙酮合成工艺的研究 　　摘要：3-甲基氨基-1-芳基丙酮是合成西汀类抗抑郁药物的重要中间体。以浓盐酸处理后的甲胺盐酸盐为原料，与多聚甲醛和苯乙酮发生Mannich反应可以有效得到单一产物3-甲基氨基-1-苯丙酮，产率82.4%。该反应体系同样适用于抗抑郁药物度洛西汀的中间体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，产率75.5%。 　　关键词：Mannich反应；3-甲基氨基-1-苯丙酮；3-甲基氨基-1-噻吩丙酮 　　目前，市场上西汀类抗抑郁药物主要有：氟西汀（Fluoxetine）、托莫西汀（Tomoxetine）、尼索西汀（Nisoxetine）、度洛西汀（Duloxetine）等。目前，上述西汀类抗抑郁药物均采用二甲胺Mannich反应和多步去甲基化工艺合成，这是目前工业上制备西汀类抗抑郁药物的主要合成方法[1-4]。该合成路线步骤冗长，工艺复杂，产率很低。 　　由图1可知，图中四种西汀类抗药物均可由3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成。以度洛西汀为例，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮经氢化和SNAr醚化即可轻松实现度洛西汀的合成（如图2）。因此，以3-甲基氨基-1-芳基丙酮为原料合成西汀类抗抑郁药物的路线简洁、原料易得，具有很高的工业价值。 　　然而，3-甲基氨基-1-芳基丙酮是目前合成上述西汀类抗抑郁药物的重点和难点。近年来，吴范宏等[5]报道了甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成方法，反应产物中双Mannich反应副产物含量高，3-甲基氨基-1-苯丙酮收率很低。李爱军[6，7]、何晓强等[8]先后报导用水蒸汽蒸馏的方法除去甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的双Mannich反应副产物，但其操作繁琐，后处理复杂。因此，作者对3-甲基氨基-1-苯基丙酮的合成条件进行了优化和完善，并在优化后的反应体系中高产率实现了3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成。 　　1 实验部分 　　1.1 实验仪器与试剂 　　实验所用仪器有Agilent液相色谱，德国Bruker 400MHz核磁共振谱仪， D08-2D/ZM型流量显示仪，WRS-1B数字熔点仪，上海梅颖浦X85-2恒温磁力搅拌器，日本EYELA N-1000旋转蒸发仪，实验所用试剂为市售分析纯。 　　1.2 3-甲基氨基-1-芳基丙酮的合成 　　在50 mL三口烧瓶中，加入4.5 g甲胺盐酸盐（66.6 mmol）和5mL 浓HCl，浸泡0.5 h，减压除去水。加入1.0 g多聚甲醛（33.3 mmol）和25 mL甲醇，然后将4.0 g苯乙酮（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下缓慢滴入反应体系中，反应8 h。减压蒸出溶剂，得乳白色固体，二氯甲烷对固相进行萃取（4x100 mL），合并有机层并减压除去溶剂。丙酮重结晶得白色晶体3-甲基氨基-1-苯丙酮 5.5 g，产率82.4%。1H-NMR（CDCl3）δ：2.76（s， 3H， N-CH3），3.4（t， J = 6.8Hz，2H，CO-CH2），3.67（t，J = 7.2Hz，2H，N-CH2），7.42（t，J = 7.6Hz，2H，ArH），7.55（t，J = 6.8Hz，1H，ArH），7.94（d，J = 5.2Hz，1H，ArH）。 　　1.3 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成 　　在50 mL三口烧瓶中，加入4.5 g甲胺盐酸盐（66.6 mmol）和5mL 浓HCl，浸泡0.5 h，减压除去水。加入1.0 g多聚甲醛（33.3 mmol）和25 mL甲醇，然后将3.7 g乙酰基噻吩（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下缓慢滴入反应体系中，反应6h。减压蒸出溶剂，得乳白色固体，二氯甲烷对固相进行萃取（4x100 mL），合并有机层并减压除去溶剂。丙酮重结晶得白色晶体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮 5.2 g，产率75.5%。1H-NMR（CDCl3）δ：2.50（s， 3H， N-CH3），2.97（t， J = 6.1Hz，2H，CO-CH2），4.67（t，J = 7.2Hz，2H，N-CH2），7.45（t，J = 7.2Hz，1H，S-C=CH），7.55（t，J = 6.3Hz，1H，C=CH），7.88（d，J = 5.8Hz，1H，S-CH）。 　　2 结果与讨论 　　2.1 3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成 　　甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮过程中，如何抑制双Mannich副产物成为提高产品收率的关键。从甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反应机理图（如图3）可知，甲胺和3-甲基氨基-1-苯丙酮都是首先形成亚胺正离子中间体，再由亚胺正离子和苯乙酮的烯