【2017年整理】7 阿片样镇痛药.docVIP

第七章 阿片样镇痛药 *阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途） 阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。 吗啡可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药蒂巴因为半合成镇痛药的原料。吗啡一旦停药即出现戒断症状，危害极大 1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药阿片样镇痛药阿片样镇痛药（Opioid Agents）阿片样镇痛药减轻剧烈锐痛或钝痛 阿片样镇痛药阿片样镇痛药通过与阿片受体(Opioic receptor)镇痛及多种药理作用 阿片样镇痛药按其来源可分为:阿片生物碱类；半合成镇痛药合成镇痛药和内源性阿片样肽类。镇痛药按其作用机理可分为三类：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂。镇痛药受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂，强啡肽为κ受体激动剂，脑啡肽为δ受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。 （一）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）1．吗啡的化学结构吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。(-)-吗啡的构象呈三维的T形，环A,B和E构成T型的垂直部分，环C,D为其水平部分吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性 17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。临床上常用其盐酸盐。 稳定性 （）3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)氧化反应机理为自由基反应。吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定中性和碱性条件下氧化。 （）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成具有邻二酚结构阿扑吗啡(Apomorphine)，更易被氧化在碱性条件下阿扑吗啡(Apomorphine)被碘氧化有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。 （3）可待因无此反应，可????吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。不良反应成瘾，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理 → ← ↑—— 1．可待因的性质： 磷酸可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。可待因为弱μ激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，用主要用作镇咳药磷酸半合成镇痛药 2．3位酚羟基和6位醇羟基的酯化 二羟基中的H被乙酰化（吗啡分子中的两个羟基酯化为二乙酸酯）——海洛因（双乙酰吗啡）毒品！！ 酯化后亲酯性增强，易透过血脑屏障到达中枢。海洛因代谢物6-乙酰吗啡对μ受体的激动成瘾性镇痛作用为吗啡的μ受体拮抗剂，对抗吗啡中枢抑制作用，是吗啡类镇痛药中毒的解毒药。临床常用其氢溴酸盐。 苯乙基吗啡 纳洛芬（烯丙吗啡） 小结： C3位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的； C6位醇羟基成酮、C7-8位双键被氢化、N14位引入羟基，一般均使活性增强，毒性也增强； N17-甲基若被稀丙基取代，可得到拮抗剂。 （3）C7-8双键移位、C-14氢由羟基取代、N-甲基改变为稀丙基——纳洛酮 纳洛酮(Naloxone)为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。μ受体激动剂 ????对吗啡的结构进行发展了合成镇痛药。合成镇痛药按化学结构类型可分为：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等 。??(一) 吗啡喃类 吗啡喃吗啡