綜述非酒精性脂肪性肝病的肝外并发症.docVIP

综述：非酒精性脂肪性肝病的肝外并发症 中国脂肪肝防治与康复网?2014-08-20?发表评论?分享 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征密切相关，已成为全世界慢性肝病的首位病因。与同样年龄和性别的普通人群相比，NAFLD患者发生终末期肝病、肝细胞肝癌的风险以及肝脏相关的和全因死亡率增加，然而，大多数患者的死亡是由于心血管疾病或恶性肿瘤所致。因此，NAFLD单独或联合其他代谢风险因素，可形成肝外疾病的重要危险因素或驱动因素。 迄今为止，多项研究表明NAFLD与心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏疾病（CKD）及结直肠癌等之间确有关联。因此，认识这些潜在的肝外并发症，临床上进行早期筛查，有助于并发症的诊断和处理。 心血管疾病 CVD和NAFLD具有共同的风险因素，包括胰岛素抵抗、中心性肥胖、不健康的生活方式以及T2DM、血脂异常和高血压等。研究表明，经活检证实为NAFLD，特别是NASH的患者存在左室舒张功能和能量代谢障碍，颈动脉内-中膜厚度增加，动脉粥样硬化斑块的患病率增加。东亚的三项大型横断面研究总共20000例参与者，分别应用CT计算冠脉钙化评分和冠脉造影检查，表明超声诊断NAFLD的患者发生冠心病的风险增加。意大利的一项研究表明，T2DM合并和无合并NAFLD者的CVD（冠心病、卒中和周围血管病变）患病率分别为50%和35%，对经典的CVD风险因素、药物、血糖控制及代谢综合征进行校正后，NAFLD仍然和CVD显著相关（OR=1.6）。此外，美国和中国两项大型研究也报告了相似发现。 NAFLD为发生CVD的独立风险因素，和单纯脂肪变的患者相比，NASH和进展期纤维化亚组患者的CVD死亡风险更高。 未来研究 有必要对明确的NAFLD，尤其是NASH±纤维化患者进行长期前瞻性研究，以评估发生CVD及其相关死亡的独立风险，并且了解潜在肝病进展的减轻如何影响CVD的转归。 2型糖尿病（T2DM） NAFLD患者发生T2DM的风险增加2倍，然而二者之间的关系非常复杂。对于已经确诊T2DM的患者，NAFLD的诊断（主要通过影像学）与血糖控制较差、增殖性视网膜病、心脏/肾脏患病率以及全因死亡率增加呈强相关。 对3项超声诊断NAFLD研究的荟萃分析表明，患者新发生T2DM的校正OR值为3.5。亚洲基于社区的7项大型研究也发现，超声诊断NAFLD与发生T2DM独立相关（OR： 2.05~4.60，HR：1.33~5.50）。随访时间4年以上，NAFLD患者和对照者的T2DM发生率为2.5%~20.3% vs. 0.5%~5.2%。这些研究大多数通过空腹血糖≥7.0mmol/L、临床病史及糖尿病药物治疗史来确定T2DM，但是在基线糖耐量异常（IGT）、T2DM家族史和中心性肥胖等潜在混杂因素方面不一致。通常在校正潜在的代谢混杂因素后，NAFLD伴随的T2DM发生风险程度降低。然而，日本一项研究表明NAFLD和高血糖（空腹血糖≥6.1 mmol/L，HbA1c ≥6.5%）之间并无相关。这可能是选择偏倚所致，因为患者已经接受了医疗建议和调整生活方式，从而低估了至T2DM的自然发展。韩国最近一项研究证实，超声确定脂肪肝消退者的T2DM风险降至正常对照水平（OR=0.95）。 未来研究 需要对非亚洲人群NAFLD患者发生T2DM的风险进行验证，和单纯脂肪变相比，应该评估NASH ±纤维化是否和T2DM的发生风险更大有关，在研究入选时除外IGT和T2DM（即HbA1c 6.0%），以及对T2DM家族史和基线胰岛素抵抗水平进行校正至关重要。 肾脏疾病 高血压和糖尿病为CKD的两大风险因素，NAFLD也可能为CKD的独立风险因素。 数项大型横断面研究表明，NAFLD患者CKD[定义为估算的肾小球滤过率（eGFR）≤60 mL/min/1.73 m2或明显蛋白尿]和（或）微量白蛋白尿（尿液白蛋白/肌酐≥30 mg/g）的患病率显著高于无NAFLD者，95%CI分别为21%~54%和3.7%~24.2%。在校正年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病及病程、吸烟和高血脂等风险因素之后，大部分仍然报告NAFLD与CKD独立相关。但是，这些研究在研究人群（门诊、社区）、糖尿病状态（1型、2型或无糖尿病）以及NAFLD的诊断（肝酶、超声、肝活检）等方面存在很大的异质性。 迄今为止，有3项基于医院的成人CKD流行病学研究应用肝活检来诊断NAFLD。一项研究采用对照组，对80例NASH患者进行年龄、性别和BMI的匹配，在校正CVD的风险因素和胰岛素抵抗后，NASH和CKD高患病率独立相关（25% vs. 3.7%）。另外一项研究表明，eGFR及微量白蛋白尿的恶化和纤维化分期相关。 总之，基于医院的研究支持了NAFLD和CKD之间的关联，而基于