注射用水制備概要.docVIP

注射用水是无菌制剂生产中应用最为广泛的一种，注射用水质量要求在药典中已作了严格规定，除一般的蒸馏水的检查项目，如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属均应符合规定外，尚须通过热原检查。GMP中明确规定“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。 1注射用水的质量要求 ??? 注射用水用于配制注射药液剂与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌粉针、输液、水针等注射剂生产的洗瓶（精洗）、胶塞终洗、纯蒸汽发生及医疗临床水溶性注射粉末溶剂。由于其配制药物系直接用于肌注或静滴，专供用针头注入体内，其质量要求特别高，应具备各类注射剂的同样一些要求如无菌、无热原、澄明度，电阻率应1MΩ/cm，细菌内毒素0.25EU/ml，微生物指标50CFU/ml。水质的其余各项标准应符合纯水水质化学指标及总有机碳浓度极低（PPB级），此项可用专门的总有机碳分析仪，把探头插在注射用水的送水或回水管道上，可直接监控，又可同时测定电阻率及温度值。 ??? 注射水除符合纯水的要求外，菌落数50CFU/ml，还需通过热原试验合格。按GMP规定，纯水和注射水系统必须通过GMP验证，方可投入使用。如产品需出口，还必须符合美国USP、FDA、cGMP等相应要求。 ??? 为便于使用中有标准可依及各种处理技术对除去水中杂质的作用，表1列举了美国GMP对水质的要求及我国GMP实施指南收载的各处理技术去除水中杂质的作用。 ??? 注：(1)达到要求的方法不作规定，从历史上看，树脂和去离子水方法是最常用的。(2)达到要求的方法不作规定，由于操作上的问题，FDA不希望使用“过滤器，微生物控制的释义按FDA·cGMPs的211.48部分：自来水供应应是由管道的正压供应，管道不应有会造成污染的缺陷”。换言之，不必在微生物指标上作进一步或额外的改动。(3)方法指定为反渗透或蒸馏两种。系统必须是热循环式的，每隔24小时排放。(4)在实用上，1、10和50个活体颗粒(V·P)/100ml和零个颗粒(V·P)/100ml相同。(5)虽然LVPGMPs本身没有提到药品冷却水的化学含指标，但作者认为FDA可能认为不得不对水的化学含量作出限制，因化学含量不当对服药者的危害比潜在的高微生物计数更为有害。 ??? 国内对医药生产企业也按其水质标准分为６个等级，具体如表2所示： ??? 注射用水的质量控制应从原料用水开始，除符合饮用水标准外，各项化学指标应符合中国药典要求，在制备、输送、使用中应防止机械微粒、生物微粒及热原造成污染。此三种污染，直接危及患者健康。 ??? 热原是指引起动物体温升高的物质总称。广义的热原包括细菌性热原、内原性高分子热原、内原性低分子热原以及化学热原等。药剂学上的“热原”通常是指细菌产生的热原，是指某些能致热的微生物代谢物，即其产物中的内毒素，它是造成热原反应的最主要因素。大多数细菌和许多霉菌都能产生热原，致热能力最强的是草兰氏阴性杆菌的产物。其产生的内毒素存在于细胞外膜，而膜料由磷脂多糖体组成。磷脂多糖体的分子量约5×104～5或5×105～7，分子量越大致热作用也越大。注入人体的输液中含有热原量达1μg/kg就可致热原反应6。一般的反应出现在药剂注入人体1小时后，使人产生发冷、寒颤、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温升至40℃以上，严重者甚至出现昏迷、虚脱等症状，如不及时抢救会危及生命。而注射剂的热原污染主要来自注射用水。由于蒸馏器结构不合理、操作及贮藏容器不当、放置时间过长等都会污染热原。 ? 2注射用水制备方法 ??? 注射用水是无热原的蒸馏水，它是用纯化水（去离子水）经蒸馏后再通过0.22μm～0.10μm的除菌滤器过滤获得。而纯水的制备，目前有全离子交换法、电渗析—离子交换法、一级反渗透—离子交换法、二级反渗透法等生产工艺。不论使用何种工艺来制备纯水，提供蒸馏水机制备蒸馏水的原水必须符合中国药典规定的纯水水质标准。 ??? 以蒸馏法制备注射用水，从理论上讲，它可除去水中的细微物质(大于1μｍ的所有不挥发性物质和大部分0.09～1μｍ的可溶性小分子无机盐类)。纯水经蒸馏后其中不挥发性有机、无机物质包括悬浮体、胶体、细菌、病毒、热原等杂质都能除去。但由于蒸馏水机的结构、性能、金属材料、加工精度、操作方法以及水源的水质等因素，必然影响蒸馏水的质量。 ??? 制备蒸馏水，20世纪80年代以前，有些工厂用锅炉蒸汽直接冷凝、冷却而制得；技术设备条件较好的则用单蒸馏水器、重蒸馏水器，重蒸馏水器中又有塔式、亭式两种。20世纪80年代沿用重蒸馏水器居多，而此时，