北医李睿医考：医学考研滤泡性淋巴瘤必威体育精装版诊疗进展北医李睿医考：医学考研滤泡性淋巴瘤必威体育精装版诊疗进展.docxVIP

引言滤泡性淋巴瘤（FL）是淋巴瘤亚型中第二大肿瘤，发病率在上升，尤其是在西方国家。从生物学角度讲，肿瘤细胞是与正常生发中心B细胞相对应的恶性细胞。FL细胞同一群异质性细胞（包括巨噬细胞、滤泡树突状细胞、成纤维细胞及T淋巴细胞）形成疾病特定微环境，使肿瘤细胞和复杂网络的活性细胞之间有动态、双向反馈的反应过程。根据中心细胞和中心母细胞的相对比例，FL分为1-3级，3级进而分为3A级和3B级，1级至3A级有共同的组织学和分子学特征及惰性临床特点，3B级组织学类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤，有不同的分子学特点，临床上更具侵袭性。FL的遗传标记是t(14;18)(q32;q21)异位，导致bcl2蛋白持续过量表达，损害了正常生发中心凋亡功能。几乎所有的FL都存在基因改变，如增加、缺失及突变，累及基因有MLL2、 EPHA7、TNFRSF14、 BCL6、CREBBP和 EZH2等。但是，在这些基因改变基础上B细胞生长、排列顺序、与t（14；18）关系以及对FL致病机理的影响仍不明确。Weigert和Weinstock最近提出了FL的分子发生模型，指出淋巴瘤形成过程中分级结构内恶性转化的起始步骤有几种不同可能。临床上，FL通常是惰性，除了病情进展，多数患者没有临床症状。事实上，绝大部分患者是在III期和IV期的进展期诊断。尽管FL仍不能治愈，但近年仍有重大进步，尤其是治疗方面对单抗及利妥昔单抗的研究应用以及其与传统化疗方法的结合。并且，诊断手段也在改进，包括分子标记、免疫表型和PET成像。FLs局限期I期和II期的治疗约有15%-25%FL患者在I期和II期确诊。因为FL对放射治疗高度敏感且有治愈的可能，国内外指南一致推荐对此类患者进行放射治疗。在过去一系列研究中，通过对累及野或扩大范围放射治疗，能够取得长期无病生存，且可能治愈。但这些研究是在利妥昔单抗时代之前开展的，大部分是回顾性研究且没有与其它疗法做对比。并且尽管近期有研究建议放射剂量为24Gy，放射计量及范围仍没有明确规定。因此，对把放射治疗作为局限期FL标准治疗仍缺乏坚实的科学基础。国家淋巴瘤关怀中心的近期研究发现少数人遵循上述标准治疗。471名患者中不到1/3的I期患者接受了单独放射治疗，剩余患者或者观察随诊，或者单用利妥昔单抗，或者利妥昔单抗＋化疗±放射治疗。并且，只有206例患者通过骨髓活检进行了全期。尽管这项研究没有对早期FL不同治疗方案进行对照分析，并且治疗方案选择没有根据预先设计的纳入标准，但仍可看出在大多数病例并不把放射治疗作为标准治疗。在荷兰对于恶性淋巴瘤患者指导中也可得出类似结论。对早期FL患者放疗持不确定态度的原因可能是观察和等待的结果不利于放射治疗。而且问题是，临床定义I期和II期是否能代表限制性疾病，或者，FL即便没有广泛临床表现，它本身也许是一种播散性疾病。另一方面，淋巴瘤关怀中心研究发现，与分期全面患者相比，诊断时经过全面分期的患者预后更好。很明显的是，所选不同的治疗方案都取得了相对令人满意的结果。通过这些数据能得到什么结论，我们如何把这些研究应用于早期FL患者？首先，我们必须承认，对早期FL患者而言并没有广泛认可的科学有效标准治疗方法。其次，需要强调的是，在做治疗决策之前，在诊断时要全面分期以进一步明确病情程度。这样，对氟脱氧葡萄糖PET的作用需要做更细化定义。第三，急需比较不同的治疗方案疗效，如利妥昔单抗继之放射治疗或单用利妥昔单抗，目前已经有关于不同治疗方案对比的前瞻性随机研究。第四，需要研究新的标记以区分需要立即治疗患者和因疾病处于惰性状态而只需观察的患者。因此，早期FL患者更倾向于参加前瞻性临床研究。对临床试验之外患者，需要考虑患者年龄、一般状态、疾病状态（如有无B症状或巨大肿块或其他危险因素如LDH或β2-微球蛋白升高）从而制定个体化决策。基于这些评价，对于年轻化患者或者从医学角度上有长期生存可能患者，可以采用利妥昔单抗联合放射治疗，或者利妥昔单抗联合化疗继之放射治疗方案。而对年龄偏大或从医学角度考虑不适合的患者，可以单用利妥昔单抗或甚至只需观察和等待方案。FL进展期III期和IV期治疗1、没有症状的低肿瘤负荷患者因为FL惰性特征及缺乏能够延长寿命甚至更有效的治疗方法，对出现疾病相关症状之前的无症状低肿瘤负荷患者，从90年代其就采取不予治疗方法。一些前瞻性随机研究发现，应用系统性细胞抑制剂能安全延缓病情发展到需要治疗状态，并且不会对患者预后产生负面影响，从而确立了“观察和等待”方案。然而，就局限性I期和II期放射治疗方案而言，这些研究结果产生于利妥昔单抗时代之前，需要在更新的治疗方式的基础上进行重新评估。现在有研究，对低肿瘤负荷患者单用利妥昔单抗后分析其长期无事件生存的结果。近期，Ardershna等报告了前瞻性随机研究的初步结果。他们对比了三