朱映瑶综述..docVIP

培美曲塞二钠的研究进展 06药本（2）班 朱映瑶 106109110 1.研究背景 癌症一直以来都是困扰人类健康的顽敌，几乎人人闻癌色变。据世界卫生组织统计，2005年全球有760万人死于癌症，超过总死亡人数的12%，其中近60%以上死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌和宫颈癌。近年来，随着生态环境的恶化及激素的大量使用，癌症发病率更呈上升趋势[1]。随着分子生物学和分子药理学对肿瘤本质和作用机制方面的阐明,抗癌药物的研究水平有明显提高,特别强调针对癌细胞新靶点进行药物的设计、研究和开发,数年来已出现不少新型的抗癌药物,并提供了不少新的思路[2]。 2.药物简介 培美曲塞二钠是一种胸苷酸合成酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，目前已获FDA批准上市，用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗和非小细胞肺癌二线治疗，目前正进行针对乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种实体肿瘤的临床研究。 2.1化学结构 通用名：注射用培美曲塞 英文名：Pemetrexed disodium for Injection 商品名：英文：ALIMTA???中文：力比泰 化学名称：N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠盐 化学结构式见图1 图1 培美曲塞二钠化学结构式 2.2 药理毒理 2.2.1药理性质 培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间[3]。 另有研究[4]表明，培美曲塞二钠能同时高效抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶，导致嘌呤和嘧啶合成障碍，细胞停滞于S期，从而促进肿瘤细胞的凋亡以达到抗癌作用[5]。同时，正是因为培美曲塞二钠对酶抑制的多靶点性，使得它抑瘤活性更强，不易产生耐药性[6]。 2.2.2 毒性反应 何贾红[7]对30例均为一线化疗后疾病进展的非小胞肺癌患者采用培美曲塞二钠实施一线化疗4个疗程，男2l例，女9例。完成4个周期的化疗后，患者中胃肠道反应lO例(33%)，血液毒性6例(20%)，皮疹3例(10%)，脱发2例(6.7%)，肝功能异常 (ALT、AST升高)2例(6.7%)。所有不良反应均为l-2度，经对症治疗后缓解，未出现因严重不良反应而终止治疗者。何牧群[8]等在用培美曲塞二钠治疗患者的过程中，也发现其毒性反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应，均未达到Ⅲ、Ⅳ度。均可耐受，经对症处理不影响化疗进行。 另外，李燕艳[1]对小鼠2周和6周(腹腔注射)一次性给药和反复给药进行研究及犬4周和6周(静脉注射)一次性给药和重复药进行研究。剂量超过0.3mg/m2会引起睾丸萎缩和生殖能力下降。此外，施药达到0.6mg/m2时，培美曲塞二钠对小鼠具有胚胎毒性和和致畸作用。 但是，总的来说，培美曲塞二钠还是毒性反应较低、安全性较好、患者耐受性好的抗癌药物。 2.3 药动学 在一项培美曲塞二钠的I期临床研究中[9]，给药剂量为50-700mg/m2，静脉输注10min，药代动力学呈二室模型。600mg/m2的半衰期、峰浓度、清除率、药时曲线下面积和稳态时表观分布容积分别为3.08h、137μg/mL、40.0 ml/（m2·min)，266μg/(h·mL)和7.0L/m2，约78%的原型药物自尿中排泄[5]。放射性元素跟踪测定，14C-培美曲塞二钠给药5分钟后在肝部出现最大药物浓度[1]。 2.4 临床疗效研究 现在国内外对培美曲塞二钠的临床疗效研究可谓是最多的了，因为其特殊性，国内外学者纷纷将眼光投入到它的临床评价之中。现只作培美曲塞二钠对于非小细胞肺癌以及恶性胸膜间皮瘤的临床评价综述。 2.4.1 非小细胞肺癌 肺癌是我国第三大恶性肿瘤，在我国的发病率有逐年增加趋势，30%发生于70岁以上的患者，而且大多数就诊时为中晚期。当前中晚期非小细胞肺癌患者的化疗效果仍不令人满意，提高剂量强度虽可增加疗效，但随之而来不良反应的增大，使大多数患者难于接受，尤其老年患者往往合并有多脏器的功能受损[8]。