制药工程(化学制药方向的药物合成实验总结)..docVIP

一、目的要求 1.熟悉溴化、Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。 2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。 3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。 4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。 5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。 二、实验原理 氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为： 上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔或D（-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。 氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149~153。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。 合成路线如下： 三、实验方法 （一）对硝基α-溴代苯乙酮的制备 在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10 g，氯苯75 mL，于25~28搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴9.7 g 。首先滴加溴2~3滴，反应液即呈棕红色，10 min内褪成橙色表示反应开始；继续滴加剩余的溴，约1~1.5 h加完，继续搅拌1.5 h，反应温度保持在25~28。反应完毕，水泵减压抽去溴化氢约30 min，得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液，备用。 注释： 1. 制备氯霉素的二、实验原理除以对硝基苯乙酮为原料的二、实验原理（对酮法）外，还有成肟法、苯乙烯法、肉桂醇法、溴苯乙烯法以及苯丝氨酸法等。 2. 冷凝管口上端装有气体吸收装置，吸收反应中生成的溴化氢。 3. 所用仪器应干燥，试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长，较多水分甚至导致反应不能进行。 4. 若滴加溴后较长时间不反应，可适当提高温度，但不能超过50，当反应开始后要立即降低到规定温度。 5. 滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚易逸出，而且还导致二溴化合物的生成。 6. 溴化氢应尽可能除去，以免下步消耗六亚甲基四胺。 思考题： 1. 溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如何缩短诱导期？ 2. 本溴化反应不能遇铁，铁的存在对反应有何影响？ （二）对硝基α-溴化苯乙酮六亚甲基四胺盐的制备 在装有搅拌器、温度计的 250 mL三颈瓶中，依次加入上步制备好的对硝基α-溴代苯乙酮和氯苯20 mL，冷却至15以下，在搅拌下加入六亚甲基四胺（乌洛托品）粉末8.5 g，温度控制在28以下，加毕，加热至35~36，保温反应1 h，测定终点。如反应已到终点，继续在35~36反应20 min，即得对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐（简称成盐物），然后冷至16~18，备用。 注释： 1. 此反应需无水条件，所用仪器及原料需经干燥，若有水分带入，易导致产物分解，生成胶状物。 2. 反应终点测定：取反应液少许，过滤，取滤液1 mL，加入等量4% 六亚甲基四胺氯仿溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全。 3. 对硝基α-溴代苯乙酮六亚甲基四胺盐在空气中及干燥时极易分解，因此制成的复盐应立即进行下步反应，不宜超过12 h。 4. 复盐成品：mp.118~120（分解）。 思考题： 1. 对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺生成的复盐性质如何？ 2. 成盐反应终点如何控制？根据是什么？ （三）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 在上步制备的成盐物氯苯溶液中加入精制食盐3 g，浓盐酸17.2 mL，冷至6~12，搅拌3~5 min，使成盐物呈颗粒状，待氯苯溶液澄清分层，分出氯苯。立即加入乙醇37.7 mL，搅拌，加热，0.5 h后升温到32~35，保温反应5 h。冷至5以下，过滤，滤饼转移到烧杯中加水19 mL，在32~36搅拌30 min，再冷至-2，过滤，用预冷到2~3的6 mL乙醇洗涤，抽干，得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐（简称水解物），mp.250（分解），备用。 注释： 1. 对硝基-α-溴代苯乙酮与六亚甲基四胺（乌洛托品）反应生成季铵盐，然后在酸性条件下水解成对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。该反应称Delepine反应。 加入精盐在于减小对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的溶解度。 3. 成盐物水解要保持足够的酸度，所以与盐酸的摩尔比应在3以上。用量不仅导致生成醛等副反应（Sommolet反应），而且对硝基-α-氨基苯乙酮游离碱本身亦不稳定，可发生双分子缩合，然后在