肝细胞损伤机制研究的进肝细胞损伤机制研究的进展.docVIP

肝细胞损伤机制研究的进展 赵冬梅，刘耕陶 （中国医学科学院药物研究所，北京 100050） -------------------------------------------------------------------------------- 摘要： 　　肝细胞的死亡可由许多刺激引发。死亡可能通过凋亡或者坏死的途径发生。蛋白水解酶caspase参与的凋亡途径需要死亡受体以及细胞内信号机制的参与，是细胞内很重要的死亡途径。线粒体在肝细胞的死亡过程起到重要的作用，它可释放促进细胞调亡的蛋白-细胞色素C，也可通过开放线粒体的瞬时通透性孔道而导致肝细胞的凋亡或者坏死：同时，与肝细胞损伤密切相关的Bcl2家族的作用也是通过线粒体介导完成的。TNF作为病理以及生理情况下一种重要的介质在肝细胞损伤中起着重要的作用，它主要通过TNF+TNFR1-TRADD (TNF-receptor-associated death domain)-FADD (Fas-associated death doamin)途径、TNF-TNFR1-TRADD-RID (Receptor-interacting protein)途径到及介导鞘磷酯酶(SMase)产生脂质神经酰胺(Ceramide, CM)作为第二信使的途径发挥作用。活性氧自由基可能通过直接或免疫机制导致坏死或凋亡，它可作为肝细胞损伤的起始和调节因素存在。机体内的一些内源性因素可能作用于细胞死亡的级联反应。对肝细胞损伤的研究将在探讨肝实质细胞及非实质细胞死亡的抑制和活化过程起到重要的作用，对探索更好的肝病治疗方法有很重要的临床意义。 　　　　关键词：肝细胞，凋亡，坏死，线粒体，TNF，活性氧自由基 　　如同生命过程最终一定要走向死亡一样，人体内的细胞也注定是要死亡的。有关细胞死亡过程的研究，近年来已经成为生物学、医学研究的一个热点。肝细胞死亡可分为凋亡和坏死(1,2)，二者在形态、发生机制以及概念上都有很大的差别。凋亡属于细胞自主的生理性死亡，主要表现为：细胞皱缩，细胞核染色质浓缩，胞核空泡状，染色质DNA断裂成片段，但细胞膜仍保持完整性。凋亡常发生于生理环境，亦在肿瘤化疗、放疗、自身免疫性肝炎及慢性活动性肝炎的组织中见到。说明某些抗癌药物、放射线对肿瘤细胞的杀伤机制及细胞因子介导的免疫损伤机制是通过这一途径实现的。而坏死多由肝细胞受各种致病因素作用导致，表现为细胞肿胀，细胞膜丧失完整性，进而形成噬酸性小体或者溶解。 　　肝脏中有许多刺激可能启动肝细胞的死亡（表1）。一些刺激启动后需要死亡受体(death receptors)以及细胞内信号机制的参与，从而引发程序性细胞死亡过程；而另一些刺激则可能绕过死亡受体参与的级联反应或者直接嵌入级联反应的下游起作用。同一种刺激在不同程度时可能诱发凋亡或者坏死。如下文所述，缺氧可能诱发凋亡，而严重缺氧则可能导致细胞坏死。 表1 肝损伤中启动细胞死亡的主要因素 　　缺氧，如缺血一再灌 　　活性氧代谢物，如，乙醇，药物，炎症，金属离子渚留引发疾病等 　　胆酸，如，胆汁郁积 　　毒性化合物，如，药物等 　　TNF，如，乙醇，药物以及病毒性肝炎 　　Fasl, Granzyme B/porin，例如，自免疫型，药物诱导及病毒性肝炎 近来关于肝细胞死亡的研究 1. 凋亡的过程（为一级联反应） 　　凋亡和坏死在人类疾病过程中是并存在的。细胞凋亡可被看作机体对损伤或不需要的细胞的一种可控制的清除机制。TNF-α或者FasL等配体可能引发凋亡，这些配体可与细胞表面的死亡受体结合，也可被细胞内的事件激活并插入级联反应。肝细胞的凋亡发生在各种细胞类型中，包括肝细胞、Kupffers细胞、内皮细胞和星状细胞等。研究表明，多种类型的肝损伤，包括爆发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝脏肿瘤的发病机制都和凋亡密切相关(2)，因此，研究肝细胞的凋亡对各类肝病的治疗有重要临床的意义。 　　经典的凋亡级联反应从死亡受体(death receptor)开始。死亡受体包含一个胞质内区域 (死亡结构域，death domaine)，死亡结构域可与适应蛋白(adaptor protein)结合形成骨架结构，并可使起始或者效应caspase自我活化。当Fasl与Fas结合或者TNF-α与TNF-R1结合后，单个的受体分子形成三聚体(trimerizer)，使得死亡受体聚集成簇。然后Fas与FADD (Fas-associated death domaine protein, Fas相关的死亡受体蛋白)，TNF-R1与TRADD (TNF receptor-associated death domaine protein, TNF受